Οι Προσταγλανδίνες
Οι προσταγλανδίνες ανακαλύφθηκαν από τον Σουηδό VonEuler στο ανδρικό σπέρμα μετά από πειράματα μιας πενταετίας (1930-35). Πιστεύοντας ότι προέρχονται από τον προστάτη, τις ονόμασε προσταγλανδίνες (PGs). Προσταγλανδίνες παράγουν και τα φυτά, π.χ. το άρωμα του γιασεμιού περιέχει γιασμενικό οξύ, το οποίο είναι προσταγλανδίνη. Προσταγλανδίνες συνθέτουν όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του σώματος μας δηλαδή δεν συνθέτουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Σαν ουσίες δρουν αυτοκρινικά ή παρακρινικά αλλά όχι ενδοκρινικά διότι μεταβολίζονται ταχύτατα και έχουν πολύ μικρή διάρκεια δράσης. Είναι ακόρεστα καρβοξυλικά οξέα με 20 άτομα άνθρακα στο μόριo τους, εξού και το όνομα εικοσανοειδή. Προέρχονται από την ενζυμική διάσπαση του λιπαρού αραχιδονικού οξέoς. Ο οργανισμός τις χρησιμοποιεί σαν χημικούς μεσολαβητές, όπως και τις ορμόνες. Διαφέρουν από αυτές διότι δρουν μόνο τοπικά και η δράση τους διαφέρει ανάλογα με τον εκάστοτε κυτταρικό υποδοχέα τους. Οι προσταγλανδίνες είναι υπεύθυνες και για την δημιουργία του πόνου στο Περιφερικό και στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) και για όλα τα υπόλοιπα κλινικά συμπτώματα μιας φλεγμονής, δηλαδή, ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα, πυρετό, δυσκαμψία κ.ά.
Είναι γνωστό ότι η κυτταρική μεμβράνη που φέρουν όλα τα κύτταρα αποτελείται από: 1. Διαδοχικά μόρια φωσφολιπιδίων, τοποθετημένα έτσι ώστε το υδρόφιλο τμήμα τους να βλέπει προς το εξωτερικό και το εσωτερικό του κυττάρου. 2. Υποδοχείς διαφόρων τύπων και διαφόρων ουσιών. 3. Διαύλους ιόντων, αμφίδρομους ή μονόδρομους. 4. Πολλά ένζυμα κ.ά. που έχουν σχέση με την ειδική λειτουργία του κάθε κυττάρου. Στην διαδικασία της φλεγμονής δύο ένζυμα παίζουν σημαντικό ρόλο: η φωσφολιπάση Α2 και η κυκλοξυγενάση.
Η παραγωγή τους ακολουθεί τα εξής βήματα: 1. Όταν ερεθίσει την κυτταρική μεμβράνη ένα φλεγμονώδες ερέθισμα, ενδογενές ή εξωγενές, π.χ κάποια κυτταροκίνη ή οξειδωτικές ρίζες ή άλλο, τότε 2. Ενεργοποιείται το ένζυμο φωσφολιπάση Α2 το οποίο περιέχεται ανάμεσα στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης και διασπά μερικά από αυτά και 3. Μετατρέποντας τα σε λιπαρό αραχιδονικό οξύ.
Το παραγόμενο αραχιδονικό οξύ ακολουθεί την υδρόφοβη οδό, που σχηματίζουν οι υδρόφοβες ουρές των φωσφολιπιδίων οδό, μέσα στην κυτταρική λιποειδική διπλοστιβάδα, η οποία καταλήγει στην είσοδο ενός άλλου ενζύμου της κυκλοξυγενάσης. 4. Εισερχόμενο το αραχδονικό οξύ στο δίαυλο της κυκλοξυγενάσης, δέχεται την επίδραση κάποιων ειδικών ενζύμων με αποτέλεσμα να προστίθενται στο μόριo του δύο μόρια οξυγόνου ενώ αποβάλλεται μία ελεύθερη ρίζα. 5. Ετσι αποκτά έναν δακτύλιο από πέντε άτομα άνθρακα (+15 C) και μετατρέπεται σε προσταγλανδίνη.
Η διαδικασία αυτή ονομάζεται «καταρράκτης του αραχιδονικού οξέος» διότι παράγει παράλληλα και άλλες 87 περίπου διαφορετικές ουσίες, όπως π.χ. τις λευκοτριένες. Για πολλές από αυτές δεν είναι ακόμη γνωστή η ακριβής δράση τους, (VaneJ. & WarnerT. 2000). Θα πρέπει να τονιστεί ότι η κορτιζόνη αναστέλλει την Φωσφολιπάση Α2, άρα τις προσταγλανδίνες παράλληλα με πολλές άλλες ουσίες που έχουν σχέση με την φλεγμονή.
Το 1980 σε μια προσπάθεια να ερμηνευθεί ο ρόλος της κορτιζόνης στην φλεγμονή, ανακαλύφθηκε ότι δεν υπάρχει μία κυκλοξυγενάση αλλά δύο. Η κυκλοξυγενάση 1 (COX 1) και η κυκλοξυγενάση 2 (COX 2). Το 1991 ταυτοποιήθηκαν τα αυτά δύο ισοένζυμα και ήταν αυτή η ανακάλυψη η οποία οδήγησε σε βραβείο Νοbel τον Vane και τον Sammuelson (VaneJ.R., etal. 1998). H κυκλοξυγενάση-1 (COX-1), υπάρχει σαν δομικό ένζυμο σε όλα σχεδόν τα κύτταρα του οργανισμού εκτός των ερυθρών αιμοσφαιρίων και παράγει τις υπεύθυνες προσταγλανδίνες για πολλές φυσιολογικές λειτουργίες των κυττάρων. Η κυκλοξυγενάση-2 (COX-2), αρχικά πιστευόταν ότι δεν υπάρχει φυσιολογικά στα κύτταρα αλλά παράγεται μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις, είναι δηλαδή είναι επαγόμενο ένζυμο μετά από καταστάσεις stress του οργανισμού και θεωρήθηκε ότι ήταν απαραίτητη μόνο για την εξέλιξη της φλεγμονώδους διαδικασίας και για την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Στη συνέχεια όμως νεότερες έρευνες, αποκάλυψαν ότι η COX-2 παράγεται και φυσιολογικά από ορισμένους ιστούς ως δομικό ένζυμο, όπως π.χ.: α) κατά τη μεταβίβαση ή την αξιολόγηση του πόνου στον εγκέφαλο, β) στα οστά κατά τη διάρκεια της οστικής αναδόμησης, γ) στους νεφρούς για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και των ηλεκτρολυτών, δ) στη μήτρα κατά την εμφύτευση του ωαρίου και αλλού.
Η κυκλοξυγενάση είναι ένα ένζυμο το οποίο αποτελείται από έναν εσωτερικό υδρόφοβο κεντρικό δίαυλο του οποίου η μία άκρη διαθέτει είσοδο η οποία βλέπει προς την κυτταρική μεμβράνη, ενώ η άλλη καταλήγει σε κάμψη σαν φουρκέτα μαλλιών (hairpinbend). Θα μπορούσε κάποιος να την παρομοιάσει σχηματικά με ένα ελατήριο με καθηλωμένη την μία άκρη του στην κυτταρική μεμβράνη (είσοδος) και την άλλη άκρη ελεύθερη μέσα στο κυτταρόπλασμα σε ελαφρά πλάγια κάμψη. Η κυκλοξυγενάση αποτελείται από 3 διαφορετικά τμήματα: α) το Ν-τελικό τμήμα όμοιο με τον επιδερμικό παράγοντα ανάπτυξης, β) το τμήμα το οποίο συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη σαν άγκιστρο και γ) το C-τελικό τμήμα το οποίο περιέχει τις δραστικές περιοχές της (την καταλυτική και της περοξειδάσης). Στο κέντρο ευρίσκεται ένας δακτύλιος αίμης.
Είναι πλέον γνωστό ότι οι δύο COX ομοιάζουν σε πολλά σημεία αλλά παρουσιάζουν και ουσιώδεις διαφορές. Ενώ έχουν το ίδιο μοριακό βάρος (71 kDa), παράγονται από διαφορετικό χρωμόσωμα. Το γονίδιο της COX-1 βρίσκεται στο χρωματόσωμα 9 με μέγεθος 22 kilobases, ενώ της COX-2 στο χρωματόσωμα 1 και είναι μικρότερο κατά 8,3 kilobases. Στo γονίδιo της COX-2 υπάρχουν θέσεις (ΤΑΤΑ box) για να προσκολλώνται διάφορες ουσίες που προκαλούν διέγερση, όπως οι κυτταροκίνες, οι αυξητικοί παράγοντες, οι ορμόνες κ.λπ. Οι δύο COX διαφέρουν ακόμη ως προς το m-RNA (βραδύτερο της COX-1, ταχύτερο της COX-2), στη θέση τους στο κυτταρόπλασμα και αλλού. Παρουσιάζουν μία ομολογία στα αμινοξέα που είναι κοινή σε ποσοστό 65%, ιδιαίτερα στην καταλυτική ομάδα, γεγονός που τις επιτρέπει την παραγωγή παρόμοιων προσταγλανδινών. Η παρουσία όμως του ογκώδους αμινοξέος ισολευκίνη στη θέση 523 της COX-1 αντί του μικρότερου αμινοξέος βαλίνη της COX-2, έχει σαν αποτέλεσμα τη διαφοροποίηση της στερεοχημικής δομής τους. Ετσι η είσοδος του διαύλου της COX-2 είναι μεγαλύτερη κατά 17-20% περίπου. Επίσης η COX-2 διαθέτει ένα εκκόλπωμα στο τοίχωμα της (sidepocket) (O´BanionM.K., etal. Proc.Natl.Acad.Sci 1992;89:4888 και CroffordL.J. Rheumatol. 1997;24 (S49):15) και Warner T.D., andMitchell J.A. 2004).
Η ανακάλυψη των προαναφερόμενων διαφορών στην κρυσταλλογραφική δομή των δύο ισοενζύμων της COX, έδωσε και την ιδέα στους ερευνητές να δημιουργήσουν αντιφλεγμονώδη φάρμακα με μόρια ανάλογου μεγέθους ώστε να μπορούν να εισέλθουν εύκολα στο μόριο της COX-2, λόγω της ευρύτερης εισόδου του διαύλου της, αλλά να μην μπορούν να εισέλθουν στο μόριο της COX-1 της οποίας η είσοδος είναι πιο στενή. Η ομάδα αυτή φαρμάκων ονομάστηκαν Κοξίμπες. Τα μόρια της Σελεκοξίμπης και της Ετορικοξίμπης αποτελούν τα καλύτερα παραδείγματα. Δηλαδή πρόκειται για ΜΣΑΦς των οποίων τα μόρια μπορούν να εισέλθουν και να αποφράξουν την COX-2, αναστέλλοντας την είσοδο του αραχιδονικού οξέος και αποκλείοντας την παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών. Το ίδιο μόριο όμως είναι αδύνατον, λόγω μεγέθους, να εισέλθει στον δίαυλο της COX-1. Ετσι το φυσιολογικά παραγόμενο αραχιδονικό οξύ εισέρχεται ανεμπόδιστα και διασπάται σε προσταγλανδίνες προστατευτικές για τον οργανισμό.
Η διαφορά αυτή έχει επιτρέψει στις Κοξίμπες να είναι το ίδιο αποτελεσματικές στην φλεγμονή με τα κλασικά παραδοσιακά και παλαιά ΜΣΑΦ, δράση που οφείλεται στην αναστολή της COX-2, αλλά να μην μπορούν να βλάψουν το γαστρεντερικό σύστημα, τα αιμοπετάλια κ.ά. διότι δεν αναστέλλουν την COX-1 (van Ryn J., andPairet M. 1997).
Οι υποδοχείς των προσταγλανδινών
Η δράση κάθε προσταγλανδίνης εξαρτάται από τον κυτταρικό υποδοχέα της. Η εξάρτηση είναι τόσο έντονη, ώστε η ίδια προσταγλανδίνη μπορεί να έχει ακόμη και αντίθετες δράσεις ανάλογα με τον υποδοχέα που έχει προσκολληθεί. Το όνομα των υποδοχέων καθορίζεται από την προσταγλανδίνη με την οποία συνδέονται, δηλαδή ο υποδοχέας της προσταγλανδίνης D ονομάζεται υποδοχέας DP (D Prostaglandine), ο υποδοχέας της PGE2 oνομάζεται ER και ο υποδοχέας της θρομβοξάνης TP.
Η προσταγλανδίνη για να δράσει πρέπει να εισέλθει στο ανάλογο κύτταρο και να ενωθεί με τον υποδοχέα της. Η είσοδος στο κύτταρο γίνεται είτε με διάχυση ή μετά από ένωση με έναν ειδικό μεταφορέα της προσταγλανδίνης (PGT, SLCO2A1). Η μεταβίβαση του ερεθίσματος από το εξωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης προς το εσωτερικό του κυττάρου, γίνεται διαμέσου μιας πρωτεΐνης Gs, η οποία συνδέεται με δύο διαφορετικά συστήματα εσωτερικής μετάδοσης ερεθισμάτων (secondmessengers). Το ένα εξαρτάται από την αδενυλ-κυκλάση και το κυκλικό AMP και μπορεί να διεγείρει ή να αναστείλει κάποια λειτουργία του κυττάρου και το δεύτερο εξαρτάται από την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C και έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα. Η έξοδος της παραχθείσας προσταγλανδίνης από το κύτταρο γίνεται με την επέμβαση ενός ειδικού μεταφορέα ο οποίος ονομάζεται multidrugresistanceprotein 4 (MRP4) (TsuboiK., etal. 2002).
Οι πιο σημαντικοί υποδοχείς οι οποίοι έχουν απομονωθεί μέχρι σήμερα είναι:
α) Για την PGE2 oiEP1, EP2, EP3, EP4, β) για την PGF2α οι FPα, FPβ, γ) για την PGD οι DP1, DP2, δ) για την TxA2 οι ΤΡα, ΤΡβ και ε) για την PGI2 ο ΙΡ.
Η δράση της κάθε προσταγλανδίνης μπορεί να εξαρτάται από την σύνδεση της με τον ειδικό υποδοχέα της, η παραγωγή της όμως εξαρτάται απόλυτα από το ένζυμο κυκλοξυγενάση.
Οι πιο γνωστές προσταγλανδίνες (PGs) είναι:
1) Η PGE2. Είναι η κυριώτερη προσταγλανδίνη και ανευρίσκεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα. Ρυθμίζει την κυκλοφορία του αίματος όπως και την ομοιοστασία του νατρίου και του ύδατος στους νεφρούς, προστατεύει το στομάχι από το υδροχλωρικό οξύ και συμμετέχει σε πολλές άλλες φυσιολογικές λειτουργίες. Αποτελεί όμως και την κυριώτερη προσταγλανδίνη της φλεγμονής και είναι υπεύθυνη για την πρόκληση του πόνου και του πυρετού. Οι διαφορετικές και ανομοιογενείς δράσεις της οφείλονται στην σύνδεση της με διαφορετικούς υποδοχείς στα ανάλογα κύτταρα στόχους.
2) Η Θρομβοξάνη (TxA2). Παράγεται στα αιμοπετάλια και αφού ενωθεί με τον ΤΡ υποδοχέα της προκαλεί συνάθροιση και συσσωμάτωση τους, έτσι ώστε να δημιουργηθεί ο κατάλληλος αποφρακτικός θρόμβος, ενώ ταυτόχρονα έχει ισχυρότατη αγγειοσυσπαστική δράση δρώντας στις λείες μυϊκές ίνες του αγγειακού ενδοθηλίου. Είναι η προσταγλανδίνη οι οποία δρα σε μικροαιμορραγίες και περιχαρακώνει την βλάβη. Η Θρομβοξάνη παράγεται ακόμη από τα μονοκύτταρα μακροφάγα. Η δράση της διαρκεί 30 δευτερόλεπτα και ανταγωνίζεται την αγγειοδιασταλτική Προστακυκλίνη.
3) Η Προστακυκλίνη (PGI2). Παράγεται από τα κύτταρα του αγγειακού ενδοθηλίου. Η διάρκεια ημιζωής της είναι περίπου 30 λεπτά. Αναστέλλει την συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και δρώντας στις λείες μυϊκές ίνες του αγγειακού τοιχώματος διαμέσου του ΙΡ υποδοχέα της προκαλεί αγγειοδιαστολή. Τα άτομα με αρτηριοσκλήρυνση ή/και σακχαρώδη διαβήτη παράγουν λιγότερη PGI2. Είναι η προσταγλανδίνη η οποία προκαλεί και τα τρία κλινικά σημεία της φλεγμονής, δηλ. την ερυθρότητα, την θερμότητα και το οίδημα. Προστακυκλίνη έχει βρεθεί ακόμη σε σημαντικές ποσότητες στα νεφρά και στο γαστρεντερικό σύστημα.
4) Η PGF2α. Μεγάλες ποσότητες της παράγονται από την εγκυμονούσα μήτρα. Είναι η βασική προσταγλανδίνη η οποία θα προκαλέσει τον τοκετό μετά από έκκριση της ορμόνης οξυτοκίνης. Ανευρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στις εμβρυϊκές μεμβράνες και στον ομφάλιο λώρο. Η χορήγηση της σαν φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αποβολή.
5) Η PGD2. Πρόκειται για την προσταγλανδίνη με την μεγαλύτερη συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Είναι υπεύθυνη για την κόπωση και την υπνηλία οι οποίες συνοδεύουν τις οξείες φλεγμονές. Ακόμη η PGD2 παράγεται και κατά την εξέλιξη μιας αλλεργικής κρίσης άσθματος στους βρόγχους από τα μαστοκύτταρα, μαζί με την λευκοτριένη (LTC4) και την ισταμίνη (Prostaglandin D2 - an overview | ScienceDirect Topics).
Δράση των προσταγλανδινών στα όργανα
Οι προσταγλανδίνες δεν δρουν μόνο στην φλεγμονή αλλά είναι απαραίτητες και για την φυσιολογική λειτουργία πολλών και σημαντικών οργάνων του σώματος.
1. Προσταγλανδίνες και στόμαχος
Η προσταγλανδίνη PGE2 είναι υπεύθυνη για την προστασία του στομάχου από το φυσιολογικά παραγόμενο υδροχλωρικό οξύ κατά την διαδικασία της πέψης. Είναι γνωστό ότι η πέψη των τροφών γίνεται από το υδροχλωρικό οξύ σε συνδυασμό με τα διάφορα πεπτικά ένζυμα. Στο τέλος της πέψης το υδροχλωρικό οξύ θα πρέπει να εξουδετερωθεί για να μην βλάψει (πέψει) τα φυσιολογικά κύτταρα του στομάχου. Η εξουδετέρωση του HCL γίνεται: α) με την παραγωγή προστατευτικής βλέννας (δράση της PGE2 επί του ΕΡ2 υποδοχέα της), β) με την παραγωγή εξουδετερωτικών διττανθρακικών από τα κύτταρα του 12/ου και γ) με την μείωση της παραγωγής του HCL (υποδοχέας ΕΡ3). Οι 2 πρώτες διαδικασίες αφορούν τα επιθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα του στομάχου, ενώ η τρίτη αφορά τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Για να ενεργοποιηθούν όλες αυτές οι διαδικασίες απαιτείται η παρουσία προσταγλανδίνης PGE2 η οποία παράγεται με την εξής ακολουθία: α) Το ερέθισμα, δηλαδή το HCL, διεγείρει την μεμβράνη του γαστρικού κυττάρου και β) προκαλεί την παραγωγή αραχιδονικού οξέος, γ) αυτό εισέρχεται στην κυκλoξυγενάση 1 (COX-1) και δ) εξέρχεται σαν PGE2. Αυτή συνδέεται με τον κατάλληλο υποδοχέα της στο ανάλογο κύτταρο του στομάχου και ε) με την ενεργοποίηση των κατάλληλων ενδοκυττάριων μηχανισμών διεγείρεται ο πυρήνας του κυττάρου (έχουν περιγραφεί προηγουμένως) και στ) προκαλεί την παραγωγή των προστατευτικών ουσιών τις οποίες ήδη αναφέραμε (CroffordL.J., etal. ArthritisRheum.2000;43:4
2. Προσταγλανδίνες και νεφρά
Στα νεφρά η παραγωγή των προσταγλανδινών γίνεται σε πολλές περιοχές τους και η οποία είναι τόσο αυξημένη όσο αυτά αντιμετωπίζουν καταστάσεις stress. Σε αντίθεση με άλλα όργανα οργανισμού εδώ τόσο η COX-1 όσο και η COX-2 είναι κυρίως δομικά ένζυμα. H δράση των προσταγλανδινών στα νεφρά επηρεάζει αφενός άμεσα την λειτουργία τους, αφετέρου έμμεσα την αρτηριακή πίεση του οργανισμού στη ρύθμιση της οποίας τα νεφρά παίζουν πρωταρχικό ρόλο. Μελέτες δείχνουν ότι δύο κυριώτερες προσταγλανδίνες παράγονται στα νεφρά, η μεν PGE2 κυρίως από την COX-2 και η δε PGI2 (κυρίως από την COX-1). Αλλά και η περιοχή παραγωγής τους διαφέρει. H πρώτη παράγεται και μειώνει την επαναρρόφηση του νερού και του ΝaCl στην περιοχή της αγκύλης του Henle. H ελάττωση της για οποιονδήποτε λόγο έχει σαν αποτέλεσμα την κατακράτηση ύδατος και άλατος στον οργανισμό, η οποία αφενός προκαλεί την δημιουργία οιδήματος στον οργανισμό, ιδιαίτερα στα κάτω άκρα και αφετέρου την αύξηση της αρτηριακής πίεσης λόγω της πίεσης των τοιχωμάτων αγγείων από την αύξηση της ποσότητας των υγρών στο εσωτερικό τους.
Παράλληλα η παραγωγή της PGI2 (προστακυκλίνης) στο ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείων με τις γνωστές αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες της, προκαλεί βελτίωση της σπειραματικής διήθησης, άρα και την λειτουργία των νεφρών, ενώ ταυτόχρονα αντιστέκεται και στην δράση αγγειοσυσπαστικών ουσιών, όπως είναι η αγγειοτενσίνη ΙΙ, η ενδοθηλίνη-1 και η προσταγλανδίνη θρομβοξάνη (ΤΧΑ2), οι οποίες κυκλοφορούν συνεχώς στο αίμα σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις και μπορούν να προκαλέσουν υπέρταση και καρδιαγγειακά προβλήματα. Σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο, αφυδάτωση ή ακόμη και σε υπερήλικες φαίνεται ότι η νεφρική λειτουργία διατηρείται σε ικανοποιητικά επίπεδα κυρίως με τις νεφρικές προσταγλανδίνες, η σημαντική μείωση της παραγωγής τους για μεγάλο χρονικό διάστημα, μπορεί να προκαλέσει ακόμη και μόνιμη βλάβη των νεφρών (Justice, E., Carruthers, D. (2005) https://doi.org/10.1038/sj.jhh.1001777).
3. Προσταγλανδίνες και νευρικό σύστημα
Η προσταγλανδίνη PGE2 είναι υπεύθυνη για την πόνο, τον πυρετό και τις μυαλγίες και η προσταγλανδίνη PGD2 για τον ύπνο και την καταβολή των δυνάμεων. Τα συμπτώματα αυτά συνοδεύουν πολύ συχνά μία οξεία φλεγμονή και οφείλονται στην δράση τους στο νευρικό σύστημα.
Ο Πόνος είναι μία απλή ηλεκτρική εκκένωση, η οποία παράγεται περιφερικά, διαδίδεται διαμέσου του νευρικού συστήματος προς τον εγκέφαλο, όπου αξιολογείται, επενδύεται συναισθηματικά και ενίοτε τροποποιείται.
Οι ουσίες οι οποίες περιέχονται στην φλεγμονώδη «σούπα» και είναι και προσταγλανδίνες, δρουν τοπικά στην περιοχή της φλεγμονής και ερεθίζουν τις απολήξεις των νεύρων του πόνου (αλγοϋποδοχείς), οι οποίοι αφθονούν σε κάθε περιοχή και τους προκαλούν φυσικοχημικές αντιδράσεις οι οποίες εκφράζονται σαν πολλές μικρές ηλεκτρικές εκφορτίσεις. Επειδή τα νεύρα δρουν σαν υπερεξελιγμένα ηλεκτρικά καλώδια μεταφέρουν τις ηλεκτρικές εκφορτίσεις ταχύτατα από την περιοχή του τραυματισμού, διαμέσου του Νωτιαίου Μυελού (ΝΜ), στην βρεγματική περιοχή του εγκεφάλου όπου με την χρήση των μετακυκλωμάτων, τα οποία είναι άφθονα στην λευκή ουσία του, καταλήγουν κυρίως στην φαιά ουσία του στην βρεγματική περιοχή όπου γίνεται η αξιολόγηση τους, η συναισθηματική επένδυση τους κ.ά. Κατά την διάρκεια της μεταφοράς, ο οργανισμός έχει την δυνατότητα, με διάφορες ουσίες οι οποίες εκκρίνονται στις επαφές των νευρικών κυττάρων μεταξύ τους, δηλαδή στις συνάψεις, να ενισχύει ή να μειώνει την ένταση της ηλεκτρικής εκφόρτισης. Οι ουσίες οι οποίες ενισχύουν την ηλεκτρική εκκένωση, δηλαδή τον πόνο, είναι οι προσταγλανδίνες, οι νευροκινίνες, το γλουταμικό οξύ κ.ά. ενώ οι ουσίες οι οποίες την μειώνουν είναι οι ενδορφίνες, η σεροτονίνη, η νοραδρεναλίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ κ.ά. Επομένως φάρμακα που μειώνουν τις πρώτες ή αυξάνουν τις δεύτερες έχουν ισχυρό αναλγητικό αποτέλεσμα. Το συμπέρασμα είναι ότι προσταγλανδίνες παράγονται και περιφερικά, στην φλεγμονή, εκεί που δημιουργείται ο πόνος, αλλά και κεντρικά στις συνάψεις εκεί όπου ρυθμίζεται η ένταση του πόνου.
Παραδείγματα παθήσεων ή καταστάσεων που προκαλούν οξύ πόνο είναι: οι απλές κακώσεις όπως π.χ. ο απλός τραυματισμός, οι τενοντίτιδες, οι ελυτρίτιδες, τα διαστρέμματα, τα κατάγματα, η οσφυαλγία, η ισχιαλγία, το αυχενικό σύνδρομο, οι αρθρίτιδες, η δυσμηνόρροια, οι κολικοί, οι λοιμώξεις οργάνων, οδόντων κ.λπ. και φυσικά οι χειρουργικές επεμβάσεις. Σε όλες αυτές τις καταστάσεις το κοινό παθοφυσιολογικό υπόστρωμα είναι μια οξεία φλεγμονή η οποία προκαλεί την δημιουργία των προαναφερομένων φλεγμονωδών ουσιών οι οποίες διεγείρουν τους αλγοϋποδοχείς. Ο θεραπευτικός μας στόχος λοιπόν είναι η μείωση των κυριώτερων διεγερτικών ουσιών είτε στην περιφέρεια είτε στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).
Ενα σημείο το οποίο θα πρέπει να τονιστεί είναι ότι οι προσταγλανδίνες παράγονται τόσο στην περιφέρεια, δηλαδή εκεί που εξελίσσεται η βλάβη και δρα συνήθως το ερέθισμα, όσο και στην πορεία του ηλεκτρικού ερεθίσματος του πόνου από την περιφέρεια προς τον εγκέφαλο. Επομένως το αναλγητικό αντιφλεγμονώδες φάρμακο που θα χρησιμοποιήσουμε για να είναι ιδιαίτερα δραστικό θα πρέπει να καταστέλλει την παραγωγή προσταγλανδινών και στη περιοχή της βλάβης στην περιφέρεια αλλά και στην οδό του νευρικού ερεθίσματος προς τον εγκέφαλο.
Μια άλλη συνθήκη απαραίτητη στη διαχείριση του πόνου είναι η διάρκεια του. Οξύς πόνος ονομάζεται αυτός που διαρκεί μέχρι ένα μήνα, υποξύς έως 1-3 μήνες και χρόνιος για περισσότερο από 3 μήνες. Ο οξύς πόνος είναι ένα προστατευτικό σύμπτωμα το οποίο ενημερώνει τον άνθρωπο για κάποια οξεία κατάσταση, ενώ χρόνιος πόνος είναι μια σοβαρή νόσος με τελείως διαφορετική παθοφυσιολογία και θεραπεία. Τα ΜΣΑΦ θεραπεύουν τον οξύ πόνο και όχι τον χρόνιο. Βασικός στόχος της οποιασδήποτε θεραπείας στην οξεία φλεγμονή είναι η κατάργηση του οξέος πόνου έτσι ώστε ένα προστατευτικό σύμπτωμα όπως είναι ο οξύς πόνος να μην εξελιχθεί σε χρόνια και δυσθεράπευτη νόσο, όπως είναι ο χρόνιος πόνος.
H PGE2 είναι υπεύθυνη ακόμη και για την άνοδο της θερμοκρασίας του σώματος δηλαδή για τον πυρετό κατά τη διάρκεια μιας έντονης φλεγμονής. Οι φλεγμονώδεις ουσίες δρουν σαν πυρετογόνα και προκαλούν έκκριση της PGE2 στον εγκέφαλο. Η PGE2 συνδέεται με τους ΕΡ2 υποδοχείς της στον διάμεσο προοπτικό πυρήνα του υποθαλάμου όπου ευρίσκεται το θερμορρυθμιστικό κέντρο του σώματος και τον διεγείρει. Ο πυρετός είναι προστατευτικός μηχανισμός και ανήκει στην έμφυτη ανοσία. Η άνοδος της θερμοκρασίας του σώματος καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό βακτηριδίων και ιών τα οποία αναπτύσσονται σε μέτριες θερμοκρασίες (μεσόφιλα) και επιτρέπει στα λευκά αιμοσφαίρια να κινούνται ταχύτερα και πιο επιθετικά.. Γι αυτό και δεν θα πρέπει να χορηγούμε αντιπυρετικά φάρμακα μέχρι να ξεπεράσει ο πυρετός του ασθενούς τους 38 βαθμούς Κελσίου (courses.lumenlearning.com › microbiology › chapter › in Inflammation and Fever).
Η άμεση δράση του βλαπτικού ερεθίσματος (τοξίνες μικροβίων ή ιοί) στους σκελετικούς μύες είναι υπεύθυνη για τις μυαλγίες και την μυϊκή αδυναμία οποίες συνοδεύουν τις αντίστοιχες φλεγμονές. Οι προσταγλανδίνες και ιδιαίτερα η PGE2 διαμέσου του υποδοχέα της ΕΡ4 προκαλεί αναγέννηση των μυϊκών ινών και θεραπεύει τις βλάβες τους (HoA., etal. PNAS June 27, 2017 114 (26) 6675-6684).
Τέλος η PGD2 είναι υπεύθυνη για την κόπωση και την υπνηλία οι οποίες συνοδεύουν τις οξείες φλεγμονές. Παράγεται από την επίδραση των φλεγμονωδών ουσιών στο κέντρο του ύπνου στον υποθάλαμο (ventral-lateral-preopticnuclei). Ο ερεθισμός αυτός προκαλεί την έκλυση της PGD2 και την διέγερση του κέντρου του ύπνου. Ο ύπνος είναι χρήσιμος σε μία έντονη φλεγμονή, διότι δίνει στον οργανισμό τον χρόνο να ανασυνταχθεί για να αντιμετωπίσει καλύτερα το πρόβλημα χωρίς να σπαταλά δυνάμεις κάνοντας παράλληλα άλλες δραστηριότητες ακόμη και να σκέφτεται (Prostaglandin D2 - an overview | ScienceDirect Topics).
4. Προσταγλανδίνες και αγγειακό σύστημα.
Η Θρομβοξάνη (ΤΧΑ2) εκλύεται κατά την συγκόλληση των αιμοπεταλίων τα οποία προστρέχουν στην τραυματική κυρίως φλεγμονή για να σταματήσουν την μικροαιμορραγία. Προκαλεί τοπική αγγειοσύσπαση η οποία σε συνδυασμό με τον θρόμβο που έχει ήδη δημιουργηθεί από την συνάθροιση και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, βοηθά στην αναστολή της μικροαιμορραγίας.
Η Προστακυκλίνη (PGI2). Είναι η βασική προσταγλανδίνη η οποία προκαλεί και τα τρία κλινικά σημεία της φλεγμονής την ερυθρότητα, την θερμότητα και το οίδημα. Παράγεται από τα κύτταρα του ενδοθηλίου των αγγείων σε καταστάσεις stress και φλεγμονής. Η επίδραση της στις κυκλοτερείς μυϊκές ίνες του ενδοθηλίου των αγγείων προκαλεί την χάλαση τους με αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή των αγγείων και αγγειοδιεύρυνση των τοιχωμάτων τους. Η αγγειοδιαστολή μαζί με την τοπική αύξηση του μεταβολισμού λόγω της υπερσυγκέντρωσης των φλεγμονωδών ουσιών, είναι υπεύθυνη για την ερυθρότητα και την θερμότητα της περιοχής. Η αγγειοδιεύρυνση, δηλαδή η αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των κυττάρων του ενδοθηλίου, γίνεται για να εξαγγειωθούν πιο εύκολα και να πλησιάσουν προς την περιοχή της φλεγμονής τα φαγοκύτταρα και να δράσουν τοπικά. Παράλληλα όμως επιτρέπει και την εξαγγείωση υγρού, δηλαδή του πλάσματος, με αποτέλεσμα την δημιουργία τοπικού οιδήματος (πρήξιμο) στην περιοχή της φλεγμονής (https://www.stoneclinic.com › blog › why-rice-not-always).
Πολλές φορές το οίδημα περιγράφεται σαν μία «ανεπιθύμητη» ενέργεια στην διαδικασία της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η αύξηση του υγρού όμως στην περιοχή της βλάβης έχει σαν θετικό αποτέλεσμα στην αυξημένη τοπική συγκέντρωση χρήσιμων φλεγμονωδών ουσιών που κυκλοφορούν στο αίμα αλλά και την δημιουργία χώρου και εύπλαστου περιβάλλοντος (υγρό) για την διευκόλυνση της κινητικότητας των λευκών αιμοσφαιρίων όπως και την αύξηση της φαγοκυτταρικής δυνατότητας τους. Το αρνητικό στοιχείο του οιδήματος είναι ότι η τοπική διάταση των ιστών από την αυξημένη περιεκτικότητα τους σε υγρά προκαλεί στον ασθενή μια δυσάρεστη αίσθηση βάρους ή πίεσης τοπικά η οποία όμως δεν οφείλεται σε ερεθισμό των αλγοϋποδοχέων, όπως ο κλασικός πόνος και φυσικά εάν αφορά αρθρώσεις προκαλεί και δυσκαμψία. Συμπέρασμα: Το οίδημα στην οξεία φλεγμονή είναι ένα χρήσιμο σύμπτωμα αρκεί να είναι περαστικό και σύντομο.
5. Προσταγλανδίνες και γυναικείο σύστημα αναπαραγωγής
Οι προσταγλανδίνες συμμετέχουν σε όλες σχεδόν τις φάσεις της γυναικείας διαδικασίας της αναπαραγωγής από την έμμηνο ρύση μέχρι την γέννηση του εμβρύου. Η αναστολή τους με την χορήγηση ΜΣΑΦ θεωρείται μία από τις βασικές θεραπείες της δυσμηνόρροιας, η δε χορήγηση τους επιταχύνει την γέννηση του εμβρύου.
6. Προσταγλανδίνες και κoλικοί των νεφρών ή της χολής.
Κάθε φορά όπου ένας λίθος σχηματίζεται στον ουρητήρα ή στον χοληδόχο πόρο, ο οργανισμός προσπαθεί να τον αποβάλλει. Δυστυχώς πολλές φορές οι πέτρες είναι μεγάλες και αποφράζουν τον ουρητήρα ή τον πόρο. Τότε τραυματίζεται το εσωτερικό τοίχωμα των τελευταίων και δημιουργείται τοπική φλεγμονή. Η φλεγμονή παράγει προσταγλανδίνες και αυτές προκαλούν πόνο, οίδημα του ουρητήρα ή του χοληδόχου πόρου και σπασμό των τοιχωμάτων τους άρα και αύξηση της απόφραξης και επιδείνωση του πόνου όπως και αύξηση της χρονικής διάρκειας της κρίσης. Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τις προσταγλανδίνες άρα την φλεγμονή, τον πόνο και το οίδημα άρα και την απόφραξη. Συνεπώς ο λίθος μπορεί εύκολα να προχωρήσει μέσα στον ουρητήρα και και να αποβληθεί με τα ούρα (www.drugfuture.com/mt/nonsteroidal-anti-inflammatory-drugs.pdf).
Συμπερασματικά μπορεί να καταλήξει κάποιος στην κλασική φράση του SirJohnVane ότι τα ΜΣΑΦ οφείλουν την αντιφλεγμονώδη δράση τους στην καταστολή της COX-2, ενώ τις ανεπιθύμητες ενέργειες τους στην καταστολή της COX-1 (VaneJ., andBottingR. WilliamandHarveyPress. BoehringerIngelheim, 1997).