Ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ στην καθημερινότητα μας.
1. Γαστρεντερικές διαταραχές
Από την εποχή της Ασπιρίνης μέχρι σήμερα η κλασική παρενέργεια των Κλασικών ΜΣΑΦ ακόμη και από το πρώτο δισκίο, ήταν κάποιες ενοχλήσεις στον στόμαχο σε ποσοστό περίπου 34-46%. Η ένταση των ενοχλήσεων εξαρτάται από την ευαισθησία του ασθενούς, το είδος και την δόση του ΜΣΑΦ αλλά και από κάποιους ατυχείς θεραπευτικούς χειρισμούς των γιατρών. Σε μερικές περιπτώσεις οι απλές ενοχλήσεις κατέληξαν στο νοσοκομείο σαν έλκη, αιμορραγίες ή διατρήσεις και δυστυχώς σε περίπου 16500 θανάτους τον χρόνο στις ΗΠΑ την δεκαετία του 1990 (SinghG., etal. JRheumatol. 1999;26(Suppl 56):18). Ευτυχώς η συστηματική χορήγηση των γαστροπροστατευτικών φαρμάκων (πραζολών, Η2 ανταγωνιστών κ.λπ.) όπως και η ανεύρεση τρόπων για την ριζική εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού βελτίωσαν σημαντικά το πρόβλημα. Η δραστική όμως αντιμετώπιση του επιτεύχθηκε μόνο μετά την εισαγωγή των Κοξιμπών στην καθημερινή αντιφλεγμονώδη θεραπεία.
Τα ΜΣΑΦ έχουν την δυνατότητα να εισέρχονται στα διάφορα κύτταρα του οργανισμού και να αναστέλλουν την δράση του υπεύθυνου ενζύμου της διάσπασης του αραχιδονικού οξέος, δηλαδή της κυκλοξυγενάσης. Ο μηχανισμός της αναστολής είναι σχετικά απλός. Το μόριο του φαρμάκου αφού πλησιάσει το κύτταρο στόχο, διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και εισέρχεται στον καταλυτικό δίαυλο της κυκλοξυγενάσης (COX). Στη συνέχεια συνδέεται με κάποια αμινοξέα του τοιχώματος του διαύλου με τέτοιο τρόπο ώστε το μόριο του φαρμάκου να προκαλεί πλήρη απόφραξη του διαύλου Όταν διεγερθεί το συγκεκριμένο κύτταρο από φυσιολογικό ή παθολογικό ερέθισμα, το αραχιδονικό οξύ, το οποίο δημιουργείται, θα προσπαθήσει να εισέλθει στην COX για να παραχθούν οι αναγκαίες προσταγλανδίνες και να αντιμετωπισθεί η διέγερση την οποία προκάλεσε το ερέθισμα. Στην πορεία του όμως προς τον δίαυλο της COX θα βρεί την είσοδό του κλειστή από το μόριο του φαρμάκου και έτσι δεν θα παραχθούν προσταγλανδίνες. Η ασπιρίνη προκαλεί μη αναστρέψιμη αναστολή της COX, ενώ τα υπόλοιπα ΜΣΑΦ την αναστέλλουν ανάλογα με το χρόνο ημιζωής τους. Όπως διαπιστώθηκε στη συνέχεια η κυκλοξυγενάση δεν είναι ένα αλλά δύο ένζυμα. Η κυκλοξυγενάση 1 (COX 1) και η κυκλοξυγενάση 2 (COX 2). Τα Κλασικά (παραδοσιακά) ΜΣΑΦ ασκούν την δράση τους αναστέλλοντας την παραγωγή και των δύο ισότυπων της COX. Στην περίπτωση της φλεγμονής αυτό έχει θετικό αντίκτυπο στην συμπτωματολογία του ασθενούς, διότι με τον αποκλεισμό της COX-2 και την μη παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών δεν παράγεται πόνος, οίδημα και πυρετός, με επακόλουθο τη βελτίωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς. Ο παράλληλος όμως αποκλεισμός της COX-1 από το μόριο του Κλασικού ΜΣΑΦ και η μη παραγωγή προστατευτικών ή λειτουργικών προσταγλανδινών στα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού έχει σαν αποτέλεσμα την βλάβη ή/και την καταστροφή των κυττάρων αυτών.
Απλουστευτικά μπορούμε να πούμε ότι η αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ στην φλεγμονή εξαρτάται από την αναστολή της COX-2 ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες τους από την αναστολή της COX-1.
Επομένως η ιδανική θεραπευτική παρέμβαση θα ήταν η χορήγηση κάποιου αντιφλεγμονώδους φαρμάκου που θα μπορούσε να αναστείλει την COX-2, δηλαδή να καταργήσει τη φλεγμονή, χωρίς να επηρεάσει την COX-1, δηλαδή να μην προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες από το στομάχι, τα νεφρά και το αίμα (αιμοπετάλια). Η ανακάλυψη των διαφορών στη κρυσταλλογραφική δομή των ισοενζύμων της COX, έδωσε και την ιδέα στους ερευνητές να δημιουργήσουν αντιφλεγμονώδη φάρμακα μεγάλου μοριακού μεγέθους. Φάρμακα που θα μπορούσαν να εισέλθουν εύκολα στο μόριο της COX-2, λόγω της ευρύτερης εισόδου του διαύλου της, αλλά δεν θα μπορούσαν να εισέλθουν στο μόριο της COX-1 της οποίας η είσοδος είναι πιο στενή. Τα μόρια των Κοξιμπών αποτελούν το καλύτερο παράδειγμα. Τα φάρμακα αυτά δομήθηκαν με αυτή την λογική, δηλαδή το μέγεθος του μόριο τους έχει τόσο μέγεθος όσο να μπορεί να εισέλθει και να αποφράξει την COX-2, αναστέλλοντας την είσοδο του αραχιδονικού οξέος και αποκλείοντας την παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών, αλλά να είναι αδύνατον, να εισέλθει στον στενό δίαυλο της COX-1. Έτσι το φυσιολογικά παραγόμενο αραχιδονικό οξύ εισέρχεται ανεμπόδιστα στον ελεύθερο δίαυλο COX-1 και διασπάται στις προστατευτικές για τον οργανισμό προσταγλανδίνες.
Η διαφορά αυτή έχει επιτρέψει στις Κοξίμπες να είναι το ίδιο αποτελεσματικές με τα Κλασικά ΜΣΑΦ στην φλεγμονή (αναστολή της COX-2), αλλά να μην βλάπτουν το γαστρεντερικό σύστημα, τα αιμοπετάλια κ.ά. (μη αναστολή της COX-1) (vanRynJ., PairetM. 1997).
Επομένως σε κάθε περίπτωση τα Κλασικά (παραδοσιακά) ΜΣΑΦ (Iμπουπροφένη, Nαπροξένη, Δικλοφενάκη, Μελοξικάμη κ.ά.) θα πρέπει πάντα να συγχορηγούνται με Πραζόλες για προστασία του γαστρεντερικού συστήματος. Αντίθετα για τις Κοξίμπες και ειδικά για την Ετορικοξίμπη, οι Πραζόλες συστήνονται μόνον όταν υπάρχει ιστορικό σημαντικής βλάβης στο γαστρεντερικό σύστημα ή όταν ο/η ασθενής είναι υπερήλικας ή λαμβάνει χρονίως Ασπιρίνη για προστασία από καρδιαγγειακό επεισόδιο.
2. Καρδιαγγειακά προβλήματα και ΜΣΑΦ
Το 2004, αιφνίδια και χωρίς να ενημερωθεί προηγουμένως η FDA, η Merck αποσύρει την Ροφεκοξίμπη (Vioxx) από την αγορά με το αιτιολογικό ότι η χρόνια χρήση της μπορεί να δημιουργήσει αύξηση των καρδιαγγειακών συμβάντων και των εγκεφαλικών επεισοδίων. Οι υπεύθυνοι της FDA γίνονται έξαλλοι, διότι την ίδια ημέρα, οι επιτροπές της, είχαν δώσει την έγκριση τους για χορήγηση της Ροφεκοξίμπης σε παιδικές ρευματοπάθειες στηριζόμενες σε κάποιες καθ’ όλα σωστές κλινικές μελέτες.
Ακολουθούν εκατοντάδες άρθρα στην διεθνή βιβλιογραφία, τα οποία άλλα υποστήριζαν την απόσυρση όλων των ΜΣΑΦ και άλλα έλεγαν ότι εάν τεθούν κάποιες προϋποθέσεις (blackbox), τα φάρμακα δεν έχουν κανένα ιδιαίτερο πρόβλημα. Το τελικό αποτέλεσμα ήταν η FDA να επιτρέψει την κυκλοφορία της Σελεκοξίμπης και όλων των Κλασικών παλαιών ΜΣΑΦ υπό προϋποθέσεις και να ζητήσει τον ενδελεχή έλεγχο όλων των μέχρι τότε σχετικών κλινικών μελετών.
Τελικά μετά από άπειρες διαβουλεύσεις για αρκετά χρόνια, όλες σχεδόν οι ρυθμιστικές αρχές του πλανήτη, κατέληξαν στην ισχυρή σύσταση την οποία έχουμε αναφέρει αρκετές φορές, δηλαδή τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να χορηγούνται στη μικρότερη αποτελεσματική δόση και για το βραχύτερο δυνατό χρονικό διάστημα. Οι προϋποθέσεις αυτές θα πρέπει βέβαια να ρυθμίζονται από τον θεράποντα γιατρό. Επειδή όμως ο πόνος εξακολουθούσε να υφίσταται σαν σύμπτωμα, αυτόματα και προοδευτικά αντικαταστάθηκαν τα ΜΣΑΦ από τα Οπιοειδή. Επειδή οι γιατροί στις ΗΠΑ, δεν ήθελαν να διακινδυνεύσουν την πιθανότητα κάποιου εμφράγματος ή εγκεφαλικού, αλλά και την ασφαλιστική τους κάλυψη, χορηγούσαν σε κάθε πόνο αντί για ΜΣΑΦ, Οπιοειδή. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην υπερκατανάλωση των τελευταίων και στην εξάπλωση της επιδημίας των Οπιοειδών, η οποία στοιχίζει ακόμη και σήμερα την ζωή σε περισσότερα από 50000 άτομα κάθε χρόνο στις ΗΠΑ από τα επισήμως συνταγογραφούμενα Οπιοειδή (περισσότεροι νεκροί και από τα αυτοκινητιστικά ατυχήματα). Ίσως αυτό το γεγονός να ανάγκασε πρώτα την FDA και στη συνέχεια και τις άλλες ρυθμιστικές αρχές στο να επιτρέψουν την ελεύθερη εισαγωγή στην αγορά των μη συνταγογραφουμένων ΜΣΑΦ, τα οποία πλέον πωλούνται ελεύθερα από τα Σούπερ Μάρκετ και ο καθένας ασθενής μπορεί να τα λαμβάνει σε δόση ανάλογη με το πόσο κρίνει ότι πονάει και για όσο χρονικό διάστημα νομίζει ότι του χρειάζεται. Με αυτό τον τρόπο τόσο οι ρυθμιστικές αρχές, όσο και οι γιατροί και οι φαρμακοποιοί έπαψαν να ασχολούνται με το θέμα και η ζωή συνεχίστηκε ήρεμη όπως και πριν και η ευθύνη μεταβιβάστηκε στους ασθενείς, το 11% των οποίων υπερβαίνουν σύμφωνα με τις μελέτες την αναγραφόμενη δόση (doι:10.1002/pds.4391, 2018).
Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, έγιναν αρκετές προσπάθειες για να ερμηνευθεί το αίτιο που τα ΜΣΑΦ προκαλούν αυτή τη βλάβη στο καρδιαγγειακό σύστημα, αλλά τα αποτελέσματα των σχετικών μελετών δεν έπεισαν την ιατρική κοινότητα.
Προ 15 περίπου ετών, είχε βρεθεί ότι μια ουσία, η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (Asymmetricdimethylarginine (ADMA), ένας αναστολέας της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου, αποτελεί έναν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου.
Πρόσφατα ερευνητές από το ImperialCollege του Λονδίνου, διαπίστωσαν ότι οι αναστολείς της COX-2, δηλαδή τόσο οι Κοξίμπες όσο και τα κλασικά ΜΣΑΦ, επιδρούν σε τρία γονίδια των κυττάρων του νεφρού και προκαλούν άνοδο των επιπέδων της ADMA, με αποτέλεσμα την μείωση της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου και αύξηση της αγγειοσύσπασης. Η κατάσταση αυτή εάν χρονίσει μπορεί να οδηγήσει σε καρδιαγγειακό συμβάν, όπως έδειξαν πειράματα σε ποντίκια και σε 16 εθελοντές ανθρώπους.
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η ADMA προκαλεί ακόμη και μείωση του αμινοξέος αργινίνη που αποτελεί ένα πολύ χρήσιμο αμινοξύ για το καρδιαγγειακό σύστημα.
Στα μελλοντικά τους σχέδια θέλουν να ερευνήσουν, αφενός εάν ο προσδιορισμός της ADMA στο αίμα, μπορεί να χρησιμεύσει σαν βιοδείκτης του κινδύνου προσβολής της καρδιαγγειακού συστήματος από τα ΜΣΑΦ και αφετέρου εάν η χορήγηση εξωγενούς αργινίνης, μιας ουσίας που μπορεί να βρει κάποιος εύκολα στα διατροφικά συμπληρώματα που κυκλοφορούν, μπορεί να προστατεύσει κάποιον από την καρδιαγγειακή βλάβη που προκαλούν τα ΜΣΑΦ (DeGennaroColonnaVetal., Asymmetricdimethylarginine (ADMA): anendogenousinhibitorofnitricoxidesynthaseandanovelcardiovascularriskmolecule. Med Sci Monit. 2009 Apr;15(4):RA91-101 και Blerina Ahmetaj-Shala, Nicholas S. Kirkby et al. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017260).
Πρόσφατα, μια ομάδα μοριακών βιολόγων από το Νοσοκομείο JohnsHopkins διαπίστωσαν ότι η χρόνια χορήγηση ΜΣΑΦ, επηρεάζει μια ομάδα ενζύμων της μεμβράνης των κυττάρων που ονομάζονται ρομβοειδείς πρωτεάσες. Οι πρωτεάσες αυτές είναι κοινές σε πολλά είδη κυττάρων και έχουν σαν στόχο την ενεργοποίηση κάποιων βασικών και κύριων πρωτεϊνών και ενζύμων, απαραίτητων για την φυσιολογική λειτουργία κάθε κυττάρου. Η ενεργοποίηση των τελευταίων γίνεται με πολύ απλό τρόπο. Οι ρομβοειδείς πρωτεάσες λειτουργούν σαν βιολογικά ψαλίδια, που, κόβουν, σε συγκεκριμένα σημεία το μόριο μεγαλομοριακών πρωτεϊνών. Το δύο κομμάτια που προκύπτουν είναι πλέον ενεργοποιημένα και συμμετέχουν σε συγκεκριμένες λειτουργικές διαδικασίες του κυττάρου. Κάθε ρομβοειδής πρωτεάση είναι ειδική για μια ομάδα πρωτεϊνών και υπό φυσιολογικές συνθήκες, δρα μόνο σε αυτή την ομάδα.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των πειραμάτων των ερευνητών, η χορήγηση ΜΣΑΦ σε μεγάλες δόσεις και για μακρύ χρονικό διάστημα, διεγείρει την δραστικότητα των ρομβοειδών πρωτεασών, οι οποίες πλέον δεν κόβουν μόνον τις πρωτεΐνες της ομάδας τους, αλλά και τις πρωτεΐνες άλλων ομάδων, προκαλώντας μια έντονη δυσλειτουργία στην μεμβράνη των κυττάρων. Η άποψη τους είναι ότι αυτός είναι και ο λόγος της εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν και από άλλους, τότε θα πρέπει να είμαστε πολύ προσεκτικοί τόσο στην δοσολογία όσο και στη διάρκεια χορήγησης κάθε ΜΣΑΦ. Το λάθος που όλοι μας κάνουμε είναι να χρησιμοποιούμε τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα σαν παυσίπονα, σε χρόνιους πόνους, όπου δεν υπάρχει πλέον φλεγμονή και επειδή, όπως είναι φυσικό, δεν έχουμε αποτέλεσμα, επιμένουμε, αυξάνοντας τις δόσεις και την διάρκεια χορήγησης τους, προκαλώντας τελικά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SinišaUrban, SyedM. Moin. 2014, doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.039. Epub 2014 Aug 21).
Στο εγκεκριμένο από την ΕΜΑ φύλλο οδηγιών της Ετορικοξίμπης, το οποίο αποτελεί και το νεότερο ΜΣΑΦ, αναγράφονται ως προς τις καρδιαγγειακές επιπλοκές τα κάτωθι: Σε ένα πρόγραμμα συγκεντρωτικών στοιχείων της μελέτης MEDAL, 34.701 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ, έλαβαν θεραπεία με τυχαιοποιημένο τρόπο οι μισοί Ετορικοξίμπη 60 ή 90 mg/ημέρα και οι υπόλοιποι Δικλοφενάκη 150mg/ημέρα για ένα μέσο χρονικό διάστημα διάρκειας 17.9 μηνών. Οι ασθενείς οι οποίοι εισήχθησαν στο πρόγραμμα είχαν κατά την έναρξη μεγάλο εύρος καρδιαγγειακών και γαστρεντερικών παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος μυοκαρδίου, με bypass στεφανιαίας αρτηρίας με μόσχευμα ή διαδερμική παρέμβαση της στεφανιαίας έως και 6 μήνες πριν την εισαγωγή στη μελέτη, αποκλείσθηκαν. Η χρήση γαστροπροστατευτικών σκευασμάτων και χαμηλών δόσεων Ασπιρίνης επετράπη κατά τις μελέτες αυτές. Συνολική ασφάλεια: Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ Ετορικοξίμπης και Δικλοφενάκης ως προς το ποσοστό των καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων.
Τα αποτελέσματα ασφάλειας από το καρδιαγγειακό: Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών τα οποία αφορούσαν καρδιακά, αγγειοεγκεφαλικά και επεισόδια των περιφερικών αγγείων ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της Ετορικοξίμπης και της Δικλοφενάκης. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θρομβωτικών επεισοδίων μεταξύ της Ετορικοξίμπης και της Δικλοφενάκης μεταξύ όλων των υποομάδων που έχουν αναλυθεί, συμπεριλαμβανομένων κατηγοριών ασθενών καθ’ όλο το εύρος του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά την έναρξη και το τέλος της μελέτης. Όταν αξιολογήθηκαν ξεχωριστά, ο σχετικός κίνδυνος επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με Ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg σε σύγκριση με Δικλοφενάκη 150 mg αυτός ήταν παρόμοιος. Η θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και η συνολική θνησιμότητα, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων Ετορικοξίμπης και Δικλοφενάκης (CannonC., etal. Lancet 2006. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69666-9).
Την Μη Διαφορά ως προς τις καρδιαγγειακές επιπλοκές μεταξύ των Κλασικών και παραδοσιακών ΜΣΑΦ φαρμάκων και των Κοξιμπών επιβεβαίωσε και μία πιο πρόσφατη σχετική μελέτη σε 24.081 ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από ΟΑ ή ΡΑ και είχαν ήδη αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και έλαβαν επί 34 μήνες με τυχαίο και τυφλό τρόπο είτε Σελεκοξίμπη (400mg/ημέρα), είτε Ιμπουπροφένη (2400 mg/ημέρα), είτε Ναπροξένη (1000 mg/ημέρα). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συχνότητα να πάθει κάποιος καρδιαγγειακό επεισόδιο ήταν 2,3% με την Σελεκοξίμπη, 2,5% με την Ναπροξένη και 2,7% με την Ιμπουπροφένη. Για μία ακόμη φορά διαφορές μεταξύ των Κλασικών ΜΣΑΦ και των Κοξιμπών, όσον αφορά τα καρδιαγγειακά επεισόδια, δεν αποδείχθηκε ότι υπάρχουν (NissenS., etal. PRECISION. NewEnglandJournalofMedicine, 2016,DOI: 10.1056/NEJMoa1611593).
Τέλος σύμφωνα με τη ΕΜΑ ο απόλυτος καρδιαγγειακός κίνδυνος μετά την λήψη κάθε ΜΣΑΦ αυξάνει κατά 3 θανάτους για κάθε χρόνο θεραπείας, δηλαδή φυσιολογικά είναι 8 θάνατoι ανά 1000 άτομα κάθε χρόνο και γίνονται 11 θάνατοι ανά 1000 άτομα κάθε χρόνο σε άτομα τα οποία λαμβάνουν ΜΣΑΦ και τα οποία παρουσιάζουν υψηλή αρτηριακή πίεση και υψηλή χοληστερίνη (PRAC recommends the same cardiovascular precautions for ... https://www.ema.europa.eu › news › prac-recommends-).
3. Νεφρικά προβλήματα και ΜΣΑΦ
Όπως αναφέραμε και στην αρχή της Ενότητας, η μεν COX-1 ελέγχει με την παραγωγή των προσταγλανδινών της την ροή του αίματος στα νεφρά και διατηρεί την φυσιολογική νεφρική δραστηριότητα, η δε COX-2, με την παραγωγή των προσταγλανδινών της, ελέγχει την διακίνηση του NaCl και του ύδατος στον οργανισμό διαμέσου των νεφρών. Λογικό λοιπόν είναι ότι όταν κάποιος χορηγεί Kλασικά ΜΣΑΦ, τα οποία αναστέλλουν τόσο την COX-1 όσο και την COX-2, να επέρχεται αφενός μείωση της σπειραματικής διήθησης και αντιδραστική αύξηση της πίεσης του αίματος, σε μια προσπάθεια του οργανισμού να αποκαταστήσει την φυσιολογική ροή στο νεφρικό σπείραμα, αφετέρου κατακράτηση NaCl και ύδατος με αποτέλεσμα οιδήματα κάτω άκρων. Η αύξηση της Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ) τις περισσότερες φορές, σύμφωνα με τις μελέτες, δεν ξεπερνά τα 5 mmHg και επειδή η χορήγηση των ΜΣΑΦ, σπάνια ξεπερνά, σύμφωνα με τις τελευταίες απόψεις, τον ένα μήνα, η αύξηση αυτή, εάν διαπιστωθεί, μάλλον οφείλεται στο stress από τον πόνο του ασθενούς, παρά στο χορηγηθέν ΜΣΑΦ και είναι αδύνατο να προκαλέσει χρόνιες καρδιαγγειακές επιπλοκές. Παρόλα αυτά σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ml πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ΜΣΑΦ. Όσον αφορά την κατακράτηση ύδατος και NaCl τα ΜΣΑΦ δεν πρέπει να χορηγούνται σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια (doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.7896).
Η χορήγηση Κοξιμπών, οι οποίες καταστέλλουν μόνο την COX-2, θα έπρεπε λογικά να προκαλούν μόνο κατακράτηση ΝaCl και ύδατος, άρα οιδήματα κάτω άκρων και όχι υπέρταση. Παρόλα αυτά επειδή υπάρχουν μελέτες οι οποίες δείχνουν ότι και αυτές προκαλούν ΑΠ (ίσως από αύξηση του όγκου του πλάσματος) γιαυτό ακόμη και οι Κοξίμπες θα πρέπει να χορηγούνται σε άτομα στα οποία η ΑΠ τους είτε είναι φυσιολογική, είτε ευρίσκεται υπό φαρμακευτικό έλεγχο. Πολλοί συνιστούν τον συστηματικό έλεγχο της ΑΠ σε κάθε περίπτωση χορήγησης ΜΣΑΦ διότι πιστεύουν ότι σε κάθε περίπτωση η υπέρταση εξαρτάται περισσότερο από το είδος του ΜΣΑΦ και το ύψος της δόσης του και όχι από την φαρμακευτική κατηγορία (nonclasseffect) (MöllerB., etal. AnnRheumDis. 2013 Dec 19. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204078).
Όσον αφορά την Ετορικοξίμπη η ανάλυση της μελέτης MEDAL, όπως αναφέρει το φύλλο οδηγιών της ΕΜΑ, έδειξε ότι σε δοσολογία 60 mg ή 90 mg/ημέρα, η απόλυτη συχνότητα διακοπής για καρδιονεφρικό πρόβλημα, σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας, ήταν έως 2.6% για υπέρταση, έως 1.9% για οίδημα και έως 1.1% για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής παρατηρήθηκε με Ετορικοξίμπη 90 mg από ότι με Ετορικοξίμπη 60 mg. Το πιο σημαντικό όμως είναι ότι με την διακοπή του οποιουδήποτε ΜΣΑΦ ή της Ετορικοξίμπης, η λειτουργία των νεφρών επανέρχεται σύντομα σε φυσιολογικά πλαίσια (https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004309.Εub4/epdf/full, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32024535/).
4. Η ηπατοτοξικότητα
Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες, η εισαγωγή στο νοσοκομείο για τοξικότητα στο ήπαρ σε ασθενείς που ελάμβαναν ΜΣΑΦ είναι 2,7 ασθενείς στις 100000. Το πιο σύνηθες είναι η άνοδος των τρανσαμινασών 2-3 φορές πάνω από το φυσιολογικό που πρέπει να μας ανησυχήσουν και να διακόψουμε το φάρμακο. Η διακοπή επαναφέρει το ήπαρ στο φυσιολογικό. Μερικά ΜΣΑΦ όπως είναι η δικλοφενάκη και η νιμεσουλίδη, ιδιαίτερα η δεύτερη, είναι περισσότερο τοξικά για το ηπατικό παρέγχυμα και καλόν είναι, εάν δεν είναι απαραίτητο να μην συνδυάζονται με άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα (RubensteinJ.H., andLaineL. 2004).
Κατευθυντήριες οδηγίες για την διαχείριση του πόνου στις φλεγμονώδεις αρθρίτιδες
Περί τους 400 ρευματολόγους από 17 κράτη συμμετείχαν στη δημιουργία κατευθυντηρίων οδηγιών για την αντιμετώπιση του πόνου στις φλεγμονώδεις αρθρίτιδες και κυρίως στην Ρευματοειδή αρθρίτιδα στην καθημερινή κλινική πράξη.
Οι οδηγίες περιλαμβάνουν:
Εφαρμογή καθημερινής μέτρησης του πόνου του ασθενούς χρησιμοποιώντας οπτική κλίμακα, αριθμητική κλίμακα ή λεκτική κλίμακα.
Η παρακεταμόλη θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται σαν το αρχικό φάρμακο για την αντιμετώπιση του πόνου που επιμένει.
Να αποφεύγονται τα γλυκοκορτικοειδή για τον καθημερινό έλεγχο του πόνου και να χρησιμοποιούνται μόνο όταν υπάρχει φλεγμονή.
Τρικυκλικά αντικαταθληπτικά και νευροτροποποιητικά φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιούνται σαν επιπλέον παυσίπονα. Αντίθετα τα μυοχαλαρωτικά και οι βενζοδιαζεπίνες πρέπει να αποφεύγονται σαν παυσίπονα.
Καλόν είναι να συνδυάζονται 2 φάρμακα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης όταν η παρακεταμόλη ή τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ΜΣΑΦ σαν μονοθεραπεία δεν καλύπτουν τον ασθενή.
Απαγορεύεται η ταυτόχρονη χρήση δύο ή περισσοτέρων ΜΣΑΦ. Προσοχή χρειάζεται στην χρήση όλων των φαρμάκων που συνιστούν οι οδηγίες πριν την σύλληψη, στην εγκυμοσύνη και στην γαλουχία.
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να συνδυάζεται με ασφάλεια στις καθορισμένες δόσεις της παρακεταμόλης ή/και των ΜΣΑΦ (εκτός από την χορήγηση αντιφλεγμονωδών δόσεων της ασπιρίνης > 650 mg/ημ).
Η παρακεταμόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σαν παυσίπονο πρώτης εκλογής σε ασθενείς με γαστρεντερικά προβλήματα.
Στους τελευταίους χρειάζεται αυξημένη προσοχή όταν απαιτείται η χορήγηση κλασικών ΜΣΑΦ ή κοξιμπών και θα πρέπει να συνδυάζονται πάντα με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs).
H παρακεταμόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σαν παυσίπονο πρώτης εκλογής σε ασθενείς με συνυπάρχουσα υπέρταση, καρδιαγγειακή ή νεφρική νόσο.
Αντίθετα τα κλασικά ΜΣΑΦ και οι κοξίμπες πρέπει να χορηγούνται σε αυτούς του ασθενείς με αυξημένη προσοχή.
Οι οδηγίες αυτές δεν περιέχουν μεγάλες εκπλήξεις. Αυτοί που τις συνέταξαν διαπίστωσαν την έλλειψη επαρκών μελετών για την αναλγησία στις φλεγμονώδεις αρθρίτιδες. Οι συγγραφείς πιστεύουν ότι κάποια από τις παραπάνω οδηγίες θα επηρεάσει 1 στους 5 περίπου ρευματολόγους που θα τις διαβάσουν και θα τους οδηγήσει σε αλλαγή των καθημερινών κλινικών πρακτικών τους. (WhittleS., etal. 2012).
Πρέπει όλοι να καταλάβουμε ότι τα ΜΣΑΦ είναι πολύ καλά φάρμακα για την αντιμετώπιση του οξέος πόνου και δεν ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου. Ο πρώτος είναι σύμπτωμα και αντιμετωπίζεται σχετικά εύκολα και γρήγορα, τις περισσότερες φορές με τα ΜΣΑΦ, ο δεύτερος είναι νόσος και τόσο η βιβλιογραφία όσο και η εμπειρία μας δείχνει ότι τα ΜΣΑΦ ελάχιστα βοηθούν. Είναι λογικό λοιπόν να δημιουργούμε ανεπιθύμητες ενέργειες όταν προσπαθούμε να θεραπεύσουμε μια νόσο με το λάθος φάρμακο. Καιρός είναι λοιπόν να διορθώσουμε αυτό το λάθος, διότι όπως λέει και ο Κομφούκιος , Μεγαλύτερο λάθος είναι να μην διορθώνεις ένα γνωστό πια λάθος! (CoxibandtraditionalNSAIDTrialists' (CNT) Collaboration 2013).
Παρόλα αυτά τα ΜΣΑΦ, τόσο σαν συνταγογραφούμενα όσο και σαν μη συνταγογραφούμενα φάρμακα φαίνεται ότι είναι αυτά που έχουν χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία του χρόνιου πόνου με άλλοτε άλλα αποτελέσματα, περισσότερο από κάθε άλλη ομάδα φαρμάκων, σε ολόκληρο τον κόσμο. Τελευταία η χρησιμότητά τους αρχίζει να αμφισβητείται, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις που ο πόνος είναι νευροπαθητικού τύπου.