Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι  του νευροτροφικού παράγοντα (NFG)

Η φαρμακολογία την τελευταία 10ετία εξελίσσεται με ραγδαίους ρυθμούς. Καθημερινά νέα φάρμακα για διάφορες ασθένειες κυκλοφορούν με 2 κυρίως στόχους, την μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και την μειωμένη δημιουργία ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα ανθρωποποιημένα μονοκλωνικά αντισώματα φαίνεται να εκπληρούν και τους δύο αυτούς στόχους.

Ο ανθρώπινος οργανισμός όταν εκτεθεί σε μια ξένη προς αυτόν ουσία, το αντιγόνο, αντιδρά με δύο τρόπους: α) τον χυμικό, που αφορά την δημιουργία αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα και την διασπορά τους στον οργανισμό και β) τον κυτταρικό, που αφορά την δημιουργία ευαισθητοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων που παράγουν και αυτά αντισώματα αλλά είναι προσκολλημένα επάνω τους. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται ανοσοαπάντηση.

Τα αντισώματα που κυκλοφορούν στον οργανισμό έχουν την δυνατότητα να προσκολλώνται επάνω στα αντιγόνα και να τα εξουδετερώνουν. Τα αντισώματα έχουν όμως και μια ιδιαίτερα χρήσιμη ιδιότητα, την εξειδίκευση. Εχουν δημιουργηθεί δηλαδή για να εξουδετερώνουν μόνο ένα αντιγόνο και μόνον αυτό.

Η ικανότητά τους αυτή τα κατέστησε πολύ χρήσιμα φάρμακα, διότι εάν σε κάποια νόσο βρούμε το αίτιο που την προκαλεί, που για πολλές παθήσεις είναι ένα συγκεκριμένο αντιγόνο, τότε αρκεί η δημιουργία ενός συγκεκριμένου μονοκλωνικού αντισώματος το οποίο θα χορηγήσουμε και θα εξουδετερώσει μόνο αυτό το αντιγόνο χωρίς να επηρεαστεί κάποια άλλη χρησιμη λειτουργία του οργανισμού, δηλαδή χωρίς παράπλευρες απώλειες. Ετσι έχουμε την μέγιστη αποτελεσματικότητα και την ελάχιστη δημιουργία ανεπιθύμητων ενεργειών. Ολα αυτά βέβαια εάν εμείς είμαστε σε θέση να εντοπίσουμε και να στοχοποιήσουμε το υπεύθυνο αντιγόνο για κάθε νόσο.

Μέχρι σήμερα, στη θεραπευτική τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας της οστεοπόρωσης και αλλού.

Στο χρόνιο πόνο οι ουσίες που συμμετέχουν είναι πολλές και διάφορες. Αλλες με την υπερπαραγωγή τους και άλλες με την έλλειψή τους προκαλούν πόνο. Μερικές από αυτές συμμετέχουν σε πολλές και ιδιαίτερα χρήσιμες λειτουργίες του

οργανισμού και είναι αδύνατον να τις εξουδετερώσουμε, όπως π.χ. τη σεροτονίνη, τη νοραδρεναλίνη κ.ά. και το μόνο που μπορούμε και κάνουμε, είναι να ελέγξουμε την παραγωγή τους. Αλλες όμως παράγονται μόνο σε ορισμένες καταστάσεις και μόνο τοπικά. Αυτές αποτελούν ένα πιθανό στόχο για θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα. Μια από αυτές είναι και ο νευροτροφικός παράγοντας.

Το 1950 οι RitaLevi-Montalcini και ο StanleyCohen ανακάλυψαν την ύπαρξη του νευροτροφικού παράγοντα ανάπτυξης (ΝΠΑ) στο WashingtonUniversity του St. Louis. Χρειάστηκε όμως να περάσουν πολλά χρόνια μέχρι να αναγνωρισθεί η δουλειά τους και να πάρουν το Nobel φυσιολογίας της Ιατρικής το 1986.

Από τότε μέχρι σήμερα αρκετοί άλλοι ερευνητές ασχολήθηκαν με το θέμα και σχετικά γρήγορα οι νευροτροφικοί παράγοντες έγιναν τέσσερεις, αποκρυπτογραφήθηκε η δομή τους, αποκαλύφθηκε η δράση τους, ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς τους στους διάφορους ιστούς, προσδιορίσθηκε το γονίδιό τους και πολύ πρόσφατα δημιουργήθηκε και το κατάλληλο μονοκλωνικό αντίσωμα που τους εξουδετερώνει φαρμακολογικά όταν η υπερπαραγωγή τους δημιουργεί προβλήματα όπως στις περιπτώσεις του χρόνιου πόνου.

Η δομή του ΝΠΑ δημοσιεύθηκε το 1991 από τον McDonald και συνεργάτες στο Nature. Τα κρυσταλλογραφικά ευρήματα δείχνουν ότι αποτελείται από ένα διμερές μόριο με 6 κυστεϊνες και βήτα αλύσεις που περιστρέφονται η μία μέσα στην άλλη και συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Πρόκειται για μια μικρού ΜΒ πρωτεϊνη που προέρχεται από την διάσπαση ενός μεγαλύτερου μορίου. Ανήκει στην οικογένεια των νευροτροφινών στην οποία συμπεριλαμβάνονται και α) Ο Brain-DerivedNeurotrophicFactor (BDNF), β) Η Neurotrophin-3 (NT-3) και η Neurotrophin 4/5 (NT-4/5). Οι τρείς τελευταίοι δρούν σε πολλά είδη νευρικών κυττάρων πλην αυτών που φέρουν τις αισθητικές απολήξεις του πόνου, όπως π.χ. σε διαφορους φλοιώδεις νευρώνες, νευρώνες του ιππόκαμπου και νευρώνες των συμπαθητικών κυττάρων της βάσης του εγκεφάλου. Πολλοί από αυτούς συμμετέχουν στην λειτουργία της μνήμης και διαπιστώνεται η απώλειά τους σε νόσο του Alzheimer.

Ο ΝΠΑ είναι απαραίτητος για την επιβίωση, την επιδιόρθωση και την ανάπτυξη των συμπαθητικών και αισθητικών νευρώνων. Πιστεύεται ότι κυκλοφορεί στον οργανισμό και διατηρεί την ομοιοστασία του νευρικού συστήματος. Ακόμη διαθέτει αποπτωτικές και νευροτροφικές ιδιότητες.

Μελέτες έδειξαν ότι συμμετέχει τόσο στον φλεγμονώδη, όσο και στον νευροπαθητικό πόνο. Αρα αποτελεί την βασική ουσία που εκκρίνεται στον μικτό πόνο.

Δρα διαμέσου υποδοχέων. Οι πιο γνωστοί είναι α) ο χαμηλής ευαισθησίας p75 LNGFR ("low-affinitynervegrowthfactorreceptor") και β) ο TrkA, που είναι μια διαμεμβρανιακή κινάση της τυροσίνης.

Ο ΝΠΑ εκκρίνεται από τα νεύρα και δρά τόσο αυτοκρινικά στον ίδιο τον νευρώνα που τον εκκρίνει αλλά και παρακρινικά σε παρακείμενους νευρώνες. Η σύνδεση του ΝΠΑ με τον υποδοχέα TrkA του ίδιου του νεύρου δημιουργεί ένα σύμπλεγμα που μετακινείται από την περιφέρεια του νεύρου προς το κέντρο.

Ο σκόπος της παραγωγής του ΝΠΑ είναι η συμμετοχή του στην προσπάθεια ανάπλασης της τραυματισμένης νευρικής ίνας και η παραγωγή νέων νευρικών απολήξεων (εκβλαστήσεων) από τις παρακείμενες μη τραυματισμένες νευρικές ίνες (sprouting), έτσι ώστε να καλυφθεί η αισθητική ανεπάρκεια ή όποια άλλη ανεπάρκεια δημιουργήθηκε από τον τραυματισμό του νεύρου στο αντίστοιχο δερμοτόμιο. Στην περίπτωση του χρόνιου πόνου που προκαλείται από τραυματισμό νεύρου, η χρόνια υπερέκκριση νευροτροφικών παραγόντων έχει σαν αποτέλεσμα την δημιουργία σε μερικούς μόνο ανθρώπους, μεγάλου αριθμού και μεγέθους εκβλαστήσεων, οι οποίες βρίθουν διαύλων TRPV1 και νατρίου, που

όπως είναι γνωστό είναι οι υπεύθυνοι για την δημιουργία και την μεταφορά του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η κλινική έκφραση αυτής της κατάστασης είναι ο περιφερικός νευροπαθητικός πόνος με κύρια συμπτώματα την υπεραλγησία και την αλλοδυνία.

Συμπερασματικά θα μπορούσε να πεί κανείς ο ΝΠΑ είναι μια πρωτείνη που παράγεται σε κάθε περίπτωση βλάβης κάποιου νεύρου με σκοπό την επιδιόρθωση της λειτουργίας του. Αρα τόσο οι φλεγμονώδεις ουσίες που παράγονται κατά τη διαδικασία του φλεγμονώδους πόνου, όσο και αυτές που παράγονται στον νευροπαθητικό προκαλούν την έκκριση του ΝΠΑ.

Πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι εάν μπορέσει κάποιος να εξουδετερώσει έναν από τους νευροτροφικούς παράγοντες, τον NFG, τότε ο πόνος μειώνεται εντυπωσιακά. Τα ευρήματα αυτά οδήγησαν στην παραγωγή ενός μονοκλωνικού αντισώματος που εξουδετερώνει τον NFG.

Οι εταιρείες που διαθέτουν μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του NFG είναι 3 για την ώρα, η Pfizer με το tanezumab που ευρίσκεται σε προχωρημένη φάση ΙΙΙ, η Jansen και η JJ με το fulranumab και η Regeneron με το REGN472. Τα φάρμακα αυτά, εάν τελικά βγουν στην αγορά, θα αντιμετωπίζουν τον πόνο της οστεοαρθρίτιδας, της χρόνιας οσφυαλγίας, της διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας, της μεθερπητικής νευραλγίας, της χρόνιας παγκρεατίτιδας, της ενδομητρίωσης, της ενδιαμέσου κυστίτιδας, των σπονδυλικών καταγμάτων, των εγκαυμάτων και του καρκίνου.

Ας δούμε όμως την πολύ ενδιαφέρουσα από πολλές πλευρές, ιστορία του πλέον εξελιγμένου μονοκλωνικού αντισώματος για τον χρόνιο πόνο, που εξουδετερώνει τον νευροτροφικό ναράγοντα ανάπτυξης, του tanezumab.

Το tanezumab είναι ένα ανθρωποιημένο αντίσωμα IgG2, που χορηγούμενο ενδοφλέβια, συνδέεται με τον ΝΠΑ και τον εμποδίζει να συνδεθεί με τους υποδοχείς του στα νευρικά κύτταρα και να εξασκήσει τη δράση του. Μια αρχική μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2006, σε μικρό αριθμό ατόμων που έπασχαν από οστεοαρθρίτιδα ανθεκτική στα ΜΣΑΦ, έδειξε ότι η χορήγηση tanezumab μείωνε σημαντικά τον πόνο (HeftiF.F., etal. 2006).

Στηριζόμενη σε αυτή η NancyLane και οι συνεργάτες της, ολοκλήρωσαν μια μελέτη σε 450 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα του γόνατος, την οποία δημοσίευσαν τον Οκτώβριο του 2010 στο NEJM. Οι ασθενείς αυτοί έλαβαν διάφορες δόσεις tanezumab, από 10-200 μg/kg, ενδοφλέβια σε διάστημα 8 εβδομάδων. Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα θετικά και δοσοεξαρτώμενα, συγκρινόμενα με το εικονικό φάρμακο (p0.001), όσον αφορά τον πόνο και την κινητικότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κεφαλαλγία (9%), αύξηση των αναπνευστικών λοιμώξεων (7%) και παραισθησίες (7%) (LaneN.E., etal. 2010).

Επτά μήνες μετά, τον Ιούνιο του 2011, αιφνίδια, η FDA δίδει εντολή να ανασταλούν όλες οι μελέτες που αφορούσαν το tanezumab και την οστεοαρθρίτιδα, διότι κάποιες από αυτές έδειξαν ότι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο παρουσίασαν καταστροφική οστεοαρθρίτιδα ή οστεονέκρωση του ισχίου σε σημαντικό ποσοστό.

Δύο από τις μελέτες αυτές δημοσιεύθηκαν σαν abstract στο Αμερικάνικό Ρευματολογικό συνέδριο, τον Οκτώβριο του 2011  και έδειξαν ότι πράγματι όταν χορηγείτο συνδυασμός μικρών δόσεων tanezumab μαζί με ναπροξένη ή δικλοφενάκη, η καταστροφική οστεοαρθρίτιδα του ισχίου ανήρχετο σε ποσοστό 21%, ενώ η οστεονέκρωση σε ποσοστό 7% (YaziciY., etal 2011, FeistE., etal. 2011).

Οι πιθανοί λόγοι ήταν δύο: α) η υπέρχρηση της άρθρωσης λόγω αναλγησίας και β) η διαταραχή της φυσιολογικής αναγεννητικής δυνατότητας του οστού. Το περίεργο ήταν ότι σε μια άλλη μελέτη, 216 ασθενείς που έπασχαν από χρόνια οσφυαλγία και έλαβαν άπαξ tanezumab έδωσαν πολύ καλά αποτελέσματα και δεν παρουσίασαν προβλήματα από το ισχίο (KatzN., etal. 2011).

Παράλληλες μελέτες που γινόνταν σε καρκινοπαθείς, σε ασθενείς με χρόνια κυστίτιδα, σε παγκρεατίτιδα και άλλους χρόνιους πόνους δεν παρουσιάσθηκε η σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια.

Τα ευρήματα αυτά έπεισαν την FDA, τον Μάρτιο του 2012, να αναστείλει την αναστολή των μελετών στην οστεοαρθρίτιδα με την προϋπόθεση ότι αυτές θα γίνονταν με χαμηλές δόσεις του φαρμάκου και όχι σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ. Πρόσφατη μελέτη που παρουσιάστηκε στο συνέδριο της Αμερικανικής Ρευματολογικής εταιρείας (ACR) σε 281 ασθενείς κατέληξε ότι η δόση 50 mcg/kg είναι η πιο αποτελεσματική και η καλύτερα ανεκτή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή οστεοαρθρίτιδα των γονάτων. Οταν συζητήθηκε κατά τη διάρκεια της παρουσίασης το κόστος του συγκεκριμένου φαρμάκου, οι ερευνητές απάντησαν ότι θα πρέπει να κυμαίνεται περί τα 1000 δολ. για ετήσια θεραπεία. Το κόστος αυτό είναι ανεκτό και πολύ φθηνότερο εάν το συγκρίνει κανείς με το κόστος της ετήσιας θεραπείας ενός πολύ γνωστού φαρμάκου της σελεκοξίμπης που ανέρχεται στις ΗΠΑ στο ποσόν των 1500 δολλαρίων (LaneN., etal. 2009).

Τα συμπεράσματα από αυτή όλη την ιστορία είναι ότι: 1) Ο πόνος είναι προστατευτικός και δεν πρέπει να καταργείται πλήρως και 2) Ισως σε 2-3 χρόνια να έχουμε ένα πολύ χρήσιμο φάρμακο για την θεραπεία του χρόνιου πόνου.

Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο JournalofNeuroscience (2013) συνέδεσε τον νευροτροφικό παράγοντα ανάπτυξης με τον πόνο της φλεγμονώδους αρθρίτιδας. Εάν επιβεβαιωθούν τα σχετικά ευρήματα τότε θα ανατραπεί ο διαχωρισμός του αλγαισθητικού πόνου σε φλεγμονώδη και νευροπαθητικό και στο μέλλον, κάθε είδος πόνου θα έχει, ανάλογα με την φάση της πάθησης που τον δημιουργεί, μικτά στοιχεία (LongoG., etal. 2013).

Σύμφωνα με τους ερευνητές, σε φυσιολογικές καταστάσεις, οι ίνες των συμπαθητικών νεύρων ρυθμίζουν την ροή του αίματος στα αιμοφόρα αγγεία. Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις όμως και ιδιαίτερα σε μια αρθρίτιδα, οι ίνες αυτές δημιουργούν εκβλαστήσεις που προεκτείνονται μέσα στο φλεγμονώδες δέρμα που καλύπτει την άρθρωση και περιτυλίγουν τις νευρικές απολήξεις του πόνου και δρουν αυτές πλέον σαν αλγοϋποδοχείς. Πράγματι ιστολογικές εξετάσεις αποκάλυψαν τις εκβλαστήσεις αυτές σε πειραματόζωα που τους είχαν δημιουργήσει φλεγμονώδη αρθρίτιδα. Η δημιουργία των εκβλάστήσεων οφείλεται στην υπερέκκριση του νευροτροφικού παράγοντα ανάπτυξης σε περιπτώσεις φλεγμονώδους αρθρίτιδας. Τα ευρήματα αυτά αποδεικνύουν ότι υπάρχει πάντα ένα νευροπαθητικό στοιχείο πόνου σε κάθε φλεγμονώδη αρθρίτιδα (http://www.jneurosci.org/content/33/24/10066.abstract McGillUniversity).

Τα φάρμακα αυτά εάν τελικά βγουν στην αγορά θα αντιμετωπίζουν τον πονο της οστεοαρθρίτιδας, της χρόνιας οσφυαλγίας, της διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας, της μεθερπητικής νευραλγίας, της χρόνιας παγκρεατίτιδας, της ενδομητρίωσης, της ενδιάμεσου κυστίτιδας, των σπονδυλικών καταγμάτων, των εγκαυμάτων και του καρκίνου.

Η χορήγηση των αντι-NFG μονοκλωνικών αντισωμάτων γίνεται ενδοφλεβίως σε διάφορες δοσολογίες. Φαίνεται λοιπόν ότι όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις και σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ, τότε προκαλούν καταστροφική οστεονέκρωση της άρθρωσης. Προτάθηκε λοιπόν οι μελέτες από εδώ και πέρα να γίνονται σε χαμηλότερες δόσεις και χωρίς την συγχορήγηση ΜΣΑΦ (FDA).

Σχετικά πρόσφατα (2-5-2016) η εταιρεία Regeneron, σε συνέντευξη τύπου, ανακοίνωσε ότι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του Νευροτροφικού παράγοντα, ευρίσκεται στο τελευταίο στάδιο της εξέλιξής του και σύντομα ο φάκελός του θα κατατεθεί στην FDA για να παρει έγκριση κυκλοφορίας. Το όνομα του φαρμάκου είναι fasinumab και σύμφωνα με την εταιρεία που το δοκίμασε σε 421 ασθενείς που έπασχαν από πολύ προχωρημένη οστεοαρθρίτιδα, έδωσε πολύ καλά αποτελέσματα, αναστέλλοντας τον πόνο μετά από 16 εβδομάδες χορήγησης και βελτιώνοντας την λειτουργικότητα της άρθρωσης.

Από πλευράς ανεπιθυμήτων ενεργειών, το Fasinumab δεν δημιούργησε σοβαρά προβλήματα και αναφέρθηκαν μόνο κάποιες τοπικές παραισθησίες, υπαισθησίες και μικρό οίδημα (RegeneronPainDrugClearsLate-StageTrial. Medscape. May 02, 2016).

Είναι αλήθεια ότι μια από τις πιο σύγχρονες θεραπείες στον πόνο είναι η αναστολή της δράσης του Νευροτροφικού παράγοντα η οποία αργά ή γρήγορα θα κυκλοφορήσει στην αγορά. Μια νέα όμως προσέγγιση πιο απλή και λιγότερο δαπανηρή προετοιμάζεται από την φαρμακευτική εταιρεία Pfizer. 

Είναι γνωστό ότι ο νευροτροφικός παράγοντας για να εξασκήσει την δράση του χρειάζεται να ενωθεί με το υποδοχέα του πάνω στα κύτταρα που είναι μια κινάση που έχει σχέση με την τροπομυοσίνη (tropomyosin-relatedkinase (Trk). Στα πειραματόζωα αποδείχθηκε ότι εάν χορηγήσουμε αναστολείς της δράσης των  υποδοχέων TRKs τότε αναστέλλεται ταχύτατα και ο πόνος.

Μια νέα διπλή τυφλή διασταυρούμενη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο BritishJournalofClinicalPharmacology και αφορούσε την αναλγητική δράση των αναστολέων των TRKs υποδοχέων σε 20 ασθενείς που παρουσίαζαν πόνο έδειξε εντυπωσιακά αποτελέσματα. Η αναλγησία που επιτεύχθηκε στα άτομα αυτά ήταν πολύ καλύτερη από αυτή της πρεγκαμπαλίνης, της ιμπουπροφένης και του εικονικού φαρμάκου. Οι ερευνητές θεωρούν ότι το αποτέλεσμα αυτό θα διευκολύνει την περαιτέρω έρευνα η οποία σύμφωνα με τις απόψεις τους θα καταλήξει ταχύτατα σε θετικά αποτελέσματα και στη δημιουργία ενός νέου και πρωτότυπου φαρμάκου (LoudonP.,etal.BritishJournalofClinicalPharmacology, 2017; DOI: 10.1111/bcp.13448)

Η συνέχεια του βιβλίου "Χρόνιος Πόνος" του Δρ  Αχιλ. Γεωργιάδη, ρευματολόγου.