Οι Αλγοϋποδοχείς και η διέγερσή τους.
Δίαυλοι TRPV, Νατρίου, Καλίου και άλλοι.
Η αρχή της κεντρομόλου κατεύθυνσης του σωματοαισθητικού συστήματος, τουλάχιστον στο δέρμα, είναι οι αισθητικές ίνες, που πολλές από αυτές καταλήγουν στην επιδερμίδα και αρκετές στο χόριο. Κάθε μία έχει τα δικά της οργανίδια που φέρουν τους κατάλληλους υποδοχείς. Είναι δυνατόν μερικοί από αυτούς να εξυπηρετούν και δύο διαφορετικές αισθήσεις. Τα οργανίδια από λειτουργικής πλευράς μπορούν να διαχωρισθούν: 1) Τα σωμάτια του Meissner, που ελέγχουν την αφή και τις χαμηλής συχνότητας δονήσεις. 2) Οι δίσκοι του Merkel, που ελέγχουν την πίεση και την αφή. 3) Τα σωμάτια του Paccini, που ελέγχουν την αφή και τις δονήσεις (υψηλές συχνότητες). 4) Οι δίαυλοι TRPV1, στις ελεύθερες απολήξεις των ινών C και Αδ, που ελέγχουν τον πόνο και την θερμοκρασία. 5) Οι κορύνες του Krause και τα σωμάτια του Ruffini, που είναι μηχανοϋποδοχείς και ελέγχουν την στερεογνωσία, την ιδιοδεκτικότητα και τις χαμηλής συχνότητας δονήσεις και 6) άλλα μικρότερης σημασίας οργανίδια.
Τα ερεθίσματα που δέχονται τα οργανίδια αυτά οδεύουν προς τον νωτιαίο μυελό (ΝΜ) διαμέσου τεσσάρων ειδών προσαγωγών (afferent) νευρικών ινών: 1) Τις ίνες Αα, εμμύελες ταχείες ίνες (80-120 msec) διαμέτρου 13-20 μm που μεταφέρουν την ιδιοδεκτικότητα από τους μύες. 2) Τις ίνες Αβ, εμμύελες ίνες με ταχύτητα 35-75 msec και διαμέτρου 6-12 μm που μεταφέρουν τα ερεθίσματα των μηχανοαισθητήρων και μεταφέρουν το αίσθημα της αφής. 3) Τις ίνες Αδ, εμμύελες ίνες με ταχύτητα 5-30 msec και διαμέτρου 1-5 μm που μεταφέρουν τα ερεθίσματα του οξέος εστιασμένου πόνου και της θερμοκρασίας και τέλος 4) Τις ίνες C, αμμύελες ίνες με ταχύτητα 0,5-2 msec και διαμέτρου 0,2-1,5 μm που μεταφέρουν τα ερεθίσματα του διάχυτου και βύθιου πόνου, της θερμοκρασίας και του κνησμού. Αποτελούν το 70% των ινών του πόνου και φέρουν στην επιφάνειά τους, τροποποιημένες κατάλληλα πρωτεΐνες, που παίζουν ρόλο διαύλων ή αντλιών ιόντων ή ειδικών υποδοχέων. Οι ίνες C είναι διασπαρμένες και σε πολλά εσωτερικά όργανα. Επειδή κάθε είδους αισθητικό ερέθισμα είναι ένα ηλεκτρικό δυναμικό ενέργειας, οι εμμύελες ίνες μπορούν να μεταφέρουν και μικρού δυναμικού ηλεκτρικά ερεθίσματα, ενώ οι ίνες C του πόνου μεταφέρουν μόνο μεγάλου δυναμικού ενέργειας ερεθίσματα.
Οι Αλγοϋποδοχείς
Οι αλγοϋποδοχείς είναι ελεύθερες νευρικές απολήξεις που ευρίσκονται στο δέρμα, τους μύες, τις αρθρώσεις, τα οστά και στα εσωτερικά όργανα. Αλγοϋποδοχείς δεν υπάρχουν στον εγκέφαλο, στον αρθρικό χόνδρο των αρθρώσεων και στον πηκτοειδή πυρήνα των μεσοσπονδυλίων δίσκων. Οι αλγοϋποδοχείς δεν είναι όλοι ευαίσθητοι σε κάθε αίσθηση, άλλοι είναι περισσότερο ευαίσθητοι σε μηχανικά ερεθίσματα, άλλοι σε θερμικά και άλλοι σε χημικά ερεθίσματα.
Οι αλγοϋποδοχείς που ευρίσκονται στο δέρμα χωρίζονται σε 5 κατηγορίες: 1) Στους μηχανοϋποδοχείς που ερεθίζονται από έντονα μηχανικά ερεθίσματα, όπως π.χ. το τσίμπιμα, το τέντωμα ή το κόψιμο. 2) Στους θερμοϋποδοχείς που ερεθίζονται από θερμικά ερεθίσματα. 3) Στους χημικούς υποδοχείς που ερεθίζονται από χημικά ερεθίσματα. 4) Στους σιωπηλους υποδοχείς και τέλος 5) Στους πολυπράγμονες υποδοχείς (polymodal), που ερεθίζονται από πολλά είδη ερεθισμάτων, αρκεί να είναι έντονης ισχύος.
Οι αλγοϋποδοχείς που ευρίσκονται στις αρθρώσεις ανήκουν στους μηχανοϋποδοχείς, στους πολυπράγμονες υποδοχείς και στους σιωπηλούς υποδοχείς και διασπείρονται στην αρθρική κάψα και στους τένοντες και συνδέσμους. Πιστεύεται ότι περιέχουν νευροπεπτίδια, όπως η ουσία Ρ και το πεπτίδιο που συνδέεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (calcitonin gene-related peptide (CGRP) και η έκλυση των ουσιών αυτών βοηθά στην δημιουργία της φλεγμονώδους αρθρίτιδας.
Οι αλγοϋποδοχείς των σπλάχνων περιέχουν όλα τα είδη υποδοχέων που ήδη περιγράψαμε. Δεν είναι ο ένας κοντά στον άλλον και μπορεί να απέχουν, ανάλογα με το όργανο, αρκετά χιλιοστά ή και εκατοστά μεταξύ τους. Οι περισσότεροι όμως ανήκουν στους σιωπηλούς αλγοϋποδοχείς. Οι σιωπηλοί υποδοχείς ενεργοποιούνται κυρίως σε φλεγμονές και εάν κάποιο ερέθισμα είναι συνεχές. Είναι ενεργοποιημένοι στην υπεραλγησία, την αλλοδυνία και εάν το ερέθισμα προέρχεται από κεντρική πηγή.
Οι παράγοντες που προκαλούν την διέγερση των αλγοϋποδοχέων είναι πολλοί και διαφορετικής φύσης και εξαρτώνται από το ερέθισμα. Εάν το ερέθισμα είναι φλεγμονώδους αιτιολογίας τότε οι διάφορες σφαιρίνες, οι πρωτεϊνικές κινάσες, οι προσταγλανδίνες και άλλα παράγωγα του καταρράκτη του αραχιδονικού οξέος, όπως και οι παραγόμενες τοπικά αμίνες όπως η ισταμίνη, η σεροτονίνη (5-ΗΤ), βραδυκινίνη και άλλες, είναι αυτές που προκαλούν κυρίως τον πόνο. Πεπτίδια όπως η ουσία Ρ και η CGRP, προκαλούν αγγειοοίδημα και ερεθίζουν τους αλγοϋποδοχείς. Η έξοδος καλίου από τα κατεστραμμένα κύτταρα, το χαμηλό όξινο pH στην περιοχή της βλάβης, η παρουσία ΑΤΡ, η άνοδος του γαλακτικού οξέος από αγγειοσύσπαση, ο παράγοντας ανάπτυξης των νεύρων και πολλοί άλλοι είναι από τους παράγοντες που προκαλούν πόνο ερεθίζοντας τους αλγοϋποδοχείς (Dougherty P., et al.1997).
Η επικοινωνία της περιφέρειας με τον εγκέφαλο και η αντίδρασή του στα ερεθίσματα εξελισσεται σε 4 στάδια. Το πρώτο αφορά την μετατροπή (transduction) των διαφόρων ερεθισμάτων σε ηλεκτρικά δυναμικά ενέργειας. Το δεύτερο καλύπτει την μεταβίβαση (transmission) των ηλεκτρικών ερεθισμάτων διαμέσου του νωτιαίου μυελού και του θαλάμου, στην σωματοαισθητική περιοχή του εγκεφάλου. Το τρίτο αφορά την αντίληψη (perception) και αναγνώριση των ερεθισμάτων από τον εγκέφαλο και το τέταρτο στάδιο καλύπτει την τροποποίηση (modulation) των ερεθισμάτων, δηλαδή την αντίδραση του εγκεφάλου, διαμέσου των διαφόρων μετακυκλωμάτων του συστήματος.
Η διέγερση των αλγοϋποδοχέων (Μετατροπή -Transduction)
Εάν εστιάσουμε την προσοχή μας στο άκρο μιας νευρικής ίνας C, θα δούμε ότι στην κυτταρική μεμβράνη της φέρει πολλούς υποδοχείς διαφόρων ουσιών και διαύλους διαφόρων ιόντων όπως και κάθε άλλο κύτταρο του σώματός μας. Πολλοί από αυτούς αποτελούν τους αισθητήρες του συστήματος.
Σύμφωνα με τις κλασικές αρχές της νευροφυσιολογίας στο εσωτερικό της νευρικής ίνας το περιβάλλον είναι αρνητικά φορτισμένο σε αντίθεση με το εξωτερικό περιβάλλον που είναι θετικά φορτισμένο. Αυτό γίνεται διότι οι αντλίες νατρίου και καλίου που ευρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη είναι έτσι ρυθμισμένες ώστε για κάθε 2 μόρια καλίου που εισέρχονται μέσα στο κύτταρο, να εξέρχονται τρία μόρια νατρίου. Με αυτό τον τρόπο το εσωτερικό του κυττάρου είναι αρνητικά φορτισμένο και το εξωτερικό θετικά φορτισμένο. Η διαφορά δυναμικού στις δύο πλευρες της κυτταρικής μεμβράνης κυμαίνεται περίπου στα -70 mV. Το δυναμικό μπορεί να φαίνεται μικρό αλλά επειδή τα κύτταρα είναι μικροσκοπικά σε μέγεθος τέτοιες μικρές διαφορές ηλεκτρικού δυναμικού είναι εξαιρετικά μεγάλες στο δικό τους μικροπεριβάλλον. Η λιποειδική δομή της κυτταρικής μεμβράνης δρα σαν μονωτική ταινία διατηρώντας σταθερά την διαφορά δυναμικού μεταξύ της έσω και της έξω πλευράς της.
Για να μπορέσει να μεταβληθεί το ηλεκτρικό περιβάλλον του κυττάρου έχουν δημιουργηθεί ειδικοί δίαυλοι ιόντων που ανοίγουν και κλείνουν, κατά περίπτωση, επιτρέποντας την αμφοτερόπλευρο ιοντική μετανάστευση. Οι δίαυλοι αυτοί αποτελούνται από ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνικών μορίων ενταγμένο μέσα στην κυτταρική μεμβράνη που έχει την δυνατότητα να διαμορφώνεται ανάλογα με το ερέθισμα. Τα ερεθίσματα είναι είτε εξωγενείς ή ενδογενείς ουσίες (ligands), είτε αιφνίδιες διαφορές ηλεκτρικού δυναμικού (voltage), οι οποίες επιδρώντας επάνω στο διαυλικό σύμπλεγμα των πρωτεϊνικών μορίων, αντιδρούν φυσικοχημικά μαζί του και το διαμορφώνουν στιγμιαία με τέτοιο τρόπο ώστε να δημιουργούνται οπές-δίαυλοι στη κυτταρική μεμβράνη. Από τους διαύλους αυτούς διαπερνούν διάφορα ιόντα ένθεν κακείθεν της μεμβράνης. Μετά το τέλος του ερεθίσματος οι δίαυλοι κλείνουν και επανέρχονται στην αρχική τους κατάσταση.
Στην περίπτωση των νευρικών ινών C του πόνου, τριών ειδών δίαυλοι ιόντων παίζουν σημαντικό ρόλο, οι θερμοευαίσθητοι μη ειδικοί δίαυλοι ιόντων (TRPV, Transient Receptor Potential Vanilloid), οι ηλεκτροευαίσθητοι ειδικοί δίαυλοι νατρίου (Voltage-gated Sodium Channels ή Nav) και οι ηλεκτροευαίσθητοι δίαυλοι καλίου (Voltage-gated Potassium Channels ή Kv). Υπάρχουν και άλλοι δίαυλοι ιόντων που παίζουν κάποιο ρόλο, όπως π.χ. οι δίαυλοι Η+ αλλά η συμμετοχή τους στο σενάριο του πόνου δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί.
Οι θερμοευαίσθητοι μη ειδικοί δίαυλοι ιόντων (TRPV=Transient Receptor Potential Vanolloid)
Οι θερμοευαίσθητοι μη ειδικοί δίαυλοι ιόντων, οι TRPV, είναι ένα άθροισμα πρωτεϊνών διαμορφωμένο με τέτοιο τρόπο ώστε να ανοίγει και να κλείνει ανάλογα με την δράση διαφόρων ερεθισμάτων και να αφήνει να περνούν στο εσωτερικό της νευρικής ίνας, ιόντα ασβεστίου, ιόντα μαγνησίου και μερικά ιόντα νατρίου. Η αναλογία ασβεστίου προς νάτριο είναι 9:1. Εχουν απομονωθεί 6 κατά άλλους 8 δίαυλοι TRP. Οι περισσότεροι από αυτους ευρίσκονται μόνο στο περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα (TRPV1 έως 4) και άλλοι στα εσωτερικά όργανα (TRPV5 έως 6). Σύμφωνα με κάποιους ερευνητές κάθε TRPV ελέγχει κάποια θερμοκρασία, π.χ. ο TRPV2 διεγείρεται σε θερμοκρασία 52 βαθμών C, ενώ ο TRPV8, διεγείρεται από την μενθόλη και σε θερμοκρασίες κάτω των 23 βαθμών C και ονομάζεται ο υποδοχέας του ψυχρού. Ο TRPV3 είναι οσμοϋποδοχέας, και ευρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στο εσωτερικό της ρινός και διεγείρεται από το άρωμα του θυμαριού και της ρίγανης. Οι TRPV1 και TRPV3 διεγείρονται και από την καμφορά (Venkatachalam K., et al. 2007).
Ο πρώτος που ανακαλύφθηκε αλλά και ο πιο καλά μελετημένος TRPV δίαυλος είναι ο TRPV1. Τα ερεθίσματα που μπορούν να τον ανοίξουν είναι η άνοδος της θερμοκρασίας πέραν των 43 βαθμών Κελσίου, διάφορες φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (προσταγλανδίνες, βραδυκινίνες), τα οξέα, το ενδοκανναβινοειδές anandamide και η καψαϊκίνη. O TRPV1 ευρίσκεται κυρίως στους αλγοϋποδοχείς των ινών C των περιφερικών νεύρων, αλλά έχει εντοπισθεί και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο ρόλος του στα σπονδυλωτά και τον άνθρωπο είναι η διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος μέσα σε φυσιολογικά επίπεδα και η δημιουργία των ερεθισμάτων του πόνου (Cui M., et al. 2006).
Η ενεργοποίηση του TRPV1 γίνεται ως εξής. Μετά από κάποιον τραυματισμό ή άλλου είδους φλεγμονώδες ερέθισμα, παράγονται είτε τοπικά, είτε από τα προστρέχοντα για την αντιμετώπιση του ερεθίσματος μακροφάγα, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως είναι οι προσταγλανδίνες, οι βραδυκινίνες κ.ά. Αυτές συνδέονται στους ειδικούς τους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης της ίνας C και τους ενεργοποιούν. Η ενεργοποίηση οδηγεί στην παραγωγή πρωτεϊνικής κινάσης Α και C, οι οποίες επιδρούν ενδοκυτταρικά στον TRPV1 και τον ανοίγουν. Από τον ανοικτό δίαυλο περνούν αρχικά κάποια ιόντα νατρίου, λόγω του μικρού τους μεγέθους και στη συνέχεια τα μεγαλύτερα ιόντα ασβεστίου. Η ραγδαία είσοδος θετικά φορτισμένων ιόντων στο αρνητικά φορτισμένο εσωτερικό περιβάλλον των ινών C δημιουργεί μια στιγμιαία αναστροφή του ηλεκτρικού φορτίου, η οποία εκφράζεται σαν δυναμικό ενέργειας. Η ηλεκτρική αυτή εκφόρτιση θα μεταφρασθεί όταν φθάσει στον εγκέφαλο σαν πόνος ή σαν κάψιμο. Η στιγμιαία αυτή εκφόρτιση θα ενεργοποιήσει στη συνέχεια τους ευαίσθητους στον ηλεκτρισμό (τασεοϋποδοχείς) διαύλους νατρίου, ο οποίοι θα αναλάβουν με διαδοχικές εκφορτίσεις κατά μήκος του νεύρου να μεταφέρουν το ερεθισμα αρχικά στον νωτιαίο μυελό και τελικά στον εγκέφαλο, όπου θα αναγνωρισθεί όπως είπαμε σαν πόνος ή σαν κάψιμο.
Οι ιδιότητες αυτές του TRPV1, όταν έγιναν γνωστές, συνδέθηκαν με πολλά σύνδρομα φλεγμονώδους ή νευροπαθητικού πόνου και αποδείχθηκε ότι οι υπεραισθησία, η υπεραλγησία ακόμη και μερικά η αλλοδυνία που παρουσιάζουν οι ασθενείς με χρόνιο νευροπαθητικό πόνο οφείλεται στην χρόνια υπερδιέγερση των διαύλων TRPV1. Γρήγορα ανακαλύφθηκαν ουσίες οι οποίες δρούσαν σαν ανταγωνιστές, καταργώντας την δράση του διαύλου, είτε σαν αγωνιστές, διεγείροντας την δράση του διαύλου. Η εφαρμογή των ανταγωνιστών στην θεραπευτική μείωνε μεν τον πόνο, αλλά οδηγούσε σε υπερθερμία του οργανισμού. Πράγματι γρήγορα έγινε γνωστό ότι ο TRPV1 αποτελεί έναν από τους βασικούς θερμοστάτες του σώματος μας και κάθε φορά που ερεθίζεται από την εξωτερική θερμοκρασία, το σώμα προσαρμόζει την θερμοκρασία του ανάλογα με τον βαθμό ερεθισμού του. Κλασική αντίδραση του σώματος στον ερεθισμό του TRPV1 είναι η εφίδρωση για να μειωθεί η θερμοκρασία του σώματος με την εξάτμιση που την συνοδεύει. Ισως και αυτός να είναι ο λόγος που στις θερμές χώρες του πλανήτη η κατανάλωση καυστικών τροφών που περιέχουν καψαϊκίνη (chili) είναι μια καθημερινή πρακτική. Παρά τις κλινικές δοκιμές αρκετών ανταγωνιστών του TRPV1, η σταθερή παρουσία σοβαρής υπερθερμίας μετά την λήψη τους σαν αναλγητικά φάρμακα, έχει αποτρέψει μέχρι σήμερα την κυκλοφορία τους (Gavva N.R., et al. 2007).
Η αναλγητική λύση δόθηκε από τους αγωνιστές του TRPV1. H χορήγηση δηλαδή καψαΙκίνης 8% κβ στους διαύλους TRPV1 του δέρματος με την μορφή επιθέματος, τους διεγείρει αρχικά υπερβολικά, δημιουργώντας ένα έντονο αίσθημα καύσου, στην συνέχεια όμως επειδή τους διατηρεί ανοικτούς για μεγάλο χρονικό διάστημα, πλημμυρίζει το εσωτερικό της ίνας C με ιόντα ασβεστίου. Η μόνιμη θετικοποίηση του εσωτερικού του νευρικού κυττάρου από τα ιόντα ασβεστίου, αποτρέπει την εκφόρτιση του συγκεκριμένου κυττάρου από οποιαδήποτε αλγεινό ερέθισμα. Με αυτό τον τρόπο δεν δημιουργούνται δυναμικά ενέργειας, άρα δεν υπαρχει πόνος ή κάψιμο. Σύμφωνα με τις μελέτες η απευαισθητοποίηση αυτή του νευρικού κυττάρου, άρα και το αναλγητικό αποτέλεσμα, διαρκεί μέχρι και 3 μήνες διότι το νευρικό κύτταρο χρειάζεται χρόνο για να αποβάλλει το επιπλέον ασβέστιο που περιέχεται στο εσωτερικό του, είτε με διάχυση, είτε ανταλλάσοντάς το με υδρογόνο ή νάτριο, είτε χρησιμοποιώντας κάποιες αντλίες ασβεστίου (Kennedy W.R. 2010).
Ο TRPV1 εκφράζεται σε αρκετά μεγάλο αριθμό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μέχρι σήμερα έχει βρεθεί ότι έχει σχέση με την μνήμη, το άγχος και την κατάθλιψη (Everaerts W., et al. 2011).
Πλην των TRPV1 υπάρχουν και οι TRPA1 (Transient receptor potential cation channel, member A1). Ο μη ειδικός αυτός δίαυλος κατιόντων ονομάστηκε Α, διότι περιέχει 14 N-terminal των ankyrins. Οι ankyrins είναι οι πρωτείνες που σταθεροποιούν την κυτταρική μεμβράνη συνδεόμενες με τις spectrin-actin του κυτταροσκελετού. Πάνω στις ankyrins στηρίζονται οι συναθροίσεις των πρωτείνών των διαφόρων διαύλων. Ο δίαυλος TRPA1 πιστεύεται ότι ερεθίζεται από ουσίες του περιβάλλοντος, από το κρύο, την διάταση (τέντωμα) της κυτταρικής μεμβράνης και προκαλεί μαζί με τον TRPV1 και πόνο (Nilius E., et al. 2007).
Ο δίαυλος TRPA1 ευρίσκεται παράλληλα με τους άλλους διαύλους, ειδικούς ή μη ειδικούς, στην κυτταρική μεμβράνη των νευρικών απολήξεων και συμπεριφέρεται όταν διεγερθεί, με τον ίδιο τρόπο όπως ο TRPV1. Δηλαδή επιτρέπει την είσοδο ασβεστίου στο κύτταρο δημιουργώντας ένα δυναμικό ενέργειας που φθάνοντας στον εγκέφαλο μεταφράζεται ανάλογα με την ουσία που προκάλεσε την διάνοιξη του διαύλου. Θεωρείται ότι ο TRPA1 διεγείρεται από την νικοτίνη του τσιγάρου, από την καφεΐνη και προκαλεί το αίσθημα του πόνου όταν διεγερθεί από την φορμαλίνη, το Freund's adjuvant αλλά και τις LPS (Lipopolysaccharide binding proteins) των τοιχωμάτων των μικροβίων σε μικροβιακες φλεγμονές. O TRPA1 διεγείρεται με τον ίδιο τρόπο όπως και ο TRPV1 από την καψαϊκίνη, δηλαδή με είσοδο ασβεστίου στο νευρικό κύτταρο, όταν έρθει σε επαφή με τη μουστάρδα. Ακόμη η υπερβολική έκθεση του TRPA1 στις ουσίες που περιέχει το σκόρδο έχει σαν αποτέλεσμα μια νευρογενή φλεγμονή με έκλυση από τις ίνες C, ουσίας Ρ και CGRP, δηλαδή ουσίες που προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή (Marilia Z.P., et al. 2007). Δίαυλοι TRPA1 στο ΚΝΣ αναστέλλονται από μεταβολικά προϊόντα της παρακεταμόλης και μερικοί πιστεύουν ότι σε αυτό οφείλεται η αναλγητική δράση του φαρμάκου.
Η Μεταβίβαση (Transmission) του ερεθίσματος από την περιφέρεια μέχρι τον εγκέφαλο
Από την στιγμή που θα δημιουργηθεί το ηλεκτρικό ερέθισμα του πόνου στην περιφέρεια θα πρέπει να μεταβιβασθεί προς τον νωτιαίο μυελό όπου γίνεται, σχηματικά και ο πρώτος ουσιαστικός έλεγχος και τροποίησή του. Επομένως η μεταβίβαση του ερεθίσματος μπορεί να διαχωρισθεί σε τέσσερεις φάσεις. Η Πρώτη Φάση αφορά την διαδρομή από την περιφέρεια στον νωταίο μυελό. Η Δεύτερη Φάση αφορά αυτές καθ’ εαυτές τις συνάψεις, οι οποίες δρουν σαν ροοστάτες των ηλεκτρικών δυναμικών που έχουν δημιουργηθεί στην περιφέρεια. Η Τρίτη φάση αφορά την μεταβίβαση των ερεθισμάτων από τον νωτιαίο μυελό προς τον θάλαμο διαμέσου του νωτιοθαλαμικού δεματίου που ομοιάζει πολύ, από φυσιολογικής πλευράς, με την πρώτη φάση και η Τέταρτη Φάση, που αφορά την μεταβίβαση του ερεθίσματος από τον θάλαμο στις έλικες του βρεγματικού λοβού του εγκεφάλου. Σε περιπτώσεις που ο εγκέφαλος χρειάζεται να αντιδράσει στο αλγεινό ερέθισμα, όταν π.χ. θέλει να μετριάσει τον πόνο, τότε ενεργοποιείται μια άλλη φάση μεταβίβασης, η Πέμπτη φάση, που συνδέεται ο εγκέφαλος διαμέσου του μετεγχμιακού σχηματισμού και του οπισθιοπλαγίου δεματίου με το οπίσθιο κέρας του νωτιαίου μυελού.
Σε αυτές τις διαδρομές υπάρχουν ειδικοί σχηματισμοί, δίαυλοι ιόντων, υποδοχείς κ.ά. και εκκρίνονται διάφορες νευροδιαβιβαστικές ουσίες, που ελέγχουν και τροποποιούν το ηλεκτρικό ερέθισμα.
Πρώτη φάση Από την περιφέρεια στις συνάψεις του Νωταίου Μυελού.
Οι ηλεκτροευαίσθητοι (τασεοευαίσθητοι) δίαυλοι νατρίου
Οι δίαυλοι νατρίου είναι άθροισμα πρωτεϊνικών μορίων ενταγμένο στην κυτταρική μεμβράνη των νευρικών ινών. Υπάρχουν 9 διαφορετικοί δίαυλοι νατρίου, αλλά αυτοί που συμμετέχουν περισσότερο στον πόνο είναι ο Nav 1.3, Νav 1.7, Nav 1.8 και ο Nav 1.9. Ο φυσιολογικός τους ρόλος είναι δημιουργία αλλά κυρίως η μετάδοση των ερεθισμάτων του πόνου (Goldin A.L. 2001).
Το άνοιγμα ή το κλείσιμο του διαύλου γίνεται από μια ομάδα θετικά φορτισμένων αμινοξέων που όταν διεγερθούν από το δυναμικό ενέργειας ανέρχονται προς την εξωκυτταρική πλευρά της μεμβράνης, ανοίγοντας τον δίαυλο, γιαυτό και ονομάζεται ηλεκτροευαίσθητος (voltage gated). Μπορεί να το παρομοιάσει κανείς με τις πύλες των παλαιών πύργων που άνοιγαν με την άνοδο μιας κινητής σιδερόφρακτης πόρτας. To άνοιγμα του διαύλου διατηρείται ελάχιστα και ο δίαυλος κλείνει μην επιτρέποντας σε άλλα ιόντα νατρίου να εισέλθουν στο κύτταρο. Τα ιόντα καλίου του εξωτερικού περιβάλλοντος είναι αδύνατον να εισέλθουν λόγω μεγέθους.
Η αιφνίδια είσοδος θετικών ιόντων νατρίου μέσα στο αρνητικά φορτισμένο εσωτερικό του νευρικού κυττάρου προκαλεί μια στιγμιαία αλλαγή του ηλεκτρικού δυναμικού και μια καινούργια εκφόρτιση. Ετσι με διαδοχικά στιγμιαία ανοίγματα των διαύλων νατρίου που ευρίσκονται κατά σειρά στη κυτταρική μεμβράνη το δυναμικό ενέργειας που μπορεί να εκφράζει τον πόνο, την αφή, την θερμοκρασία κ.ά. μεταβιβάζεται ταχύτατα από το περιφερικό νευρικό σύστημα προς τον νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο.
Είναι σημαντικό και απαραίτητο το ταχύτατο άνοιγμα και κλείσιμο του διαύλου νατρίου διότι εάν παραμείνει ανοικτός περισσότερο απ’ ότι πρέπει, όπως σε μερικές γενετικές παθήσεις ή από διάφορα δηλητήρια, τότε οδηγεί σε υπερδιεγερσιμότητα του νευρικού και μυϊκού συστήματος, που εκδηλώνεται κλινικά σαν μυϊκή δυστονία και επιληπτικές κρίσεις.
Σε περιπτώσεις τραυματισμού των περιφερικών νεύρων τότε οι πυρήνες των σωμάτων των νευρικών κυττάρων που ευρίσκονται στα Γάγγλια των Οπισθίων Ριζών (ΓΟΠ) διεγείρονται και παράγουν άφθονους διαύλους νατρίου κατά μήκος των δενδριτών και των νευραξόνων τους. Αυτό οδηγεί σε μια υπερδραστηριότητα και υπερευαισθησία του περιφερικού σωματοαισθητικού συστήματος (Waxman S.G., et al. 1999).
Τα βασικά φάρμακα που χρησιμοποιούμε για την καταστολή της δράσης των διαύλων νατρίου είναι το αναισθητικό λιδοκαϊνη, η αμιτριπτυλίνη και η lamotrigene. Η αναισθησία που προκαλεί η λιδοκαϊνη οφείλεται στην αναστολή της λειτουργίας όλων των διαύλων νατρίου ώστε κανένα ερέθισμα (αφή, πόνος, θερμοκρασία κ.ά.) να μην μπορεί να προωθηθεί προς το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η δράση της λιδοκαϊνης σε επιθέματα προκαλεί σημαντική αναστολή των ερεθισμάτων του πόνου και δρα σαν ένα περιφερικό αναλγητικό. Υπάρχει η τάση στη μοντέρνα θεραπευτική να δημιουργηθούν φάρμακα που θα αναστείλουν μερικούς και όχι όλους τους διαύλους Νατρίου (Krafte D., et al. 2007).
Οι ηλεκτροευαίσθητοι (τασεοευαίσθητοι) δίαυλοι καλίου
Τα νευρικά κύτταρα που ευρίσκονται στα γάγγλια των οπισθίων ριζών παράγουν διαύλους καλίου τους οποίους διασπείρουν κατά μήκος των δενδριτών και των νευραξόνων τους. Υπάρχουν τεσσάρων ειδών δίαυλοι καλίου, από αυτούς εκείνοι που μας ενδιαφέρουν στον πόνο είναι οι ηλεκτροευαίσθητοι δίαυλοι καλίου (Kv) Εχουν απομονωθεί τρεις τύποι ηλεκτροευαίσθητων διαύλων καλίου o Kv1.1, o Kv1.2 και ο Kv1.4 ίσως και ο Κ4.2. Οι δύο πρώτοι ευρίσκονται στους μεγάλης διαμέτρου νευρώνες των μηχανουποδοχέων ή της αφής. Ο τρίτος ευρίσκεται στις ίνες C του πόνου και της θερμοκρασίας (Matthew R., et al. 2001).
Ο φυσιολογικός ρόλος των διαύλων καλίου είναι να ανοίγουν αμέσως μετά τους διαύλους νατρίου και να εκδιώκουν θετικά ιόντα καλίου έξω από το κύτταρο σε μια προσπάθεια να επανέλθει το εσωτερικό περιβάλλον του νευρικού κυττάρου στη φυσιολογική αρνητικά φορτισμένη κατάσταση και να σταματήσει η παραγωγή δυναμικού ενέργειας. Επομένως μετά τη δημιουργία του δυναμικού ενέργειας του ερεθίσματος του πόνου από τους διαύλους TRPV1, ακολουθεί η μετάδοση του ερεθίσματος από τους διαύλους του νατρίου κατά μήκος των δενδριτών και νευραξόνων των περιφερικών νεύρων προς το κεντρικό νευρικό σύστημα και το φαινόμενο σταματά με την παρέμβαση των διαύλων του καλίου. Σε περίπτωση που οι δίαυλοι καλίου δεν λειτουργούν κανονικά και παραμένουν ανοικτοί τότε έχουμε υπερδιεγερσιμότητα του νευρικού συστήματος στα ερεθίσματα του πόνου. Εάν αντίθετα οι Kv είναι για πολύ χρόνο είναι κλεισμένοι ή δεν ανοίγουν, τότε δημιουργείται μια υποδιεγερσιμότητα του νεύρου. Μια τέτοια κατάσταση αντιμετωπίζουμε μετά τον τραυματισμό περιφερικού νεύρου (Hui-Juan Hu., et al. 2006).
Εχουν περιγραφεί και άλλοι δίαυλοι ιόντων, όπως πχ οι δίαυλοι των ιόντων υδρογόνου, η συμμετοχή τους όμως στην διαδικασία της αίσθησης του πόνου δεν είναι ακόμη επιβεβαιωμένη.
Για να έχουμε μια ένοια του αριθμού των εκφορτίσεων που κάθε δευτερόλεπτο φεύγει από τον κάθε νευρώνα για διάφορα μηνύματα υπολογίζονται σε 1000 και συνολικά 60,000 κάθε λεπτό. Εάν κάθε ανθρώπινος εγκέφαλος έχει 200 δισεκατομμύρια νευρώνες, τότε κάθε λεπτό διακινούνται περίπου 12.000.000.000.000.000 εκφορτίσεις.