Συνάψεις ΙΙ: Νευροδιαβιβαστές.
Με την είσοδο του ασβεστίου στο προσυναπτικό περιβάλλον αυξάνεται η δραστηριότητα των μιτοχονδρίων άρα και η αύξηση των ενεργειακών αποθεμάτων του κυττάρου. Η αύξηση αυτή οδηγεί στη διάνοιξη των κυστιδίων που περιέχουν τους νευροδιαβιβαστές.
Οι νευροδιαβιβαστές είναι ουσίες που παράγονται και αποθηκεύονται, συνήθως σε ειδικά κυστίδια, στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης. Κατά τη διάρκεια της μετάδοσης του ερεθίσματος το δυναμικό ενέργειας διαμέσου της εισροής του ασβεστίου, προκαλεί το άνοιγμα των κυστιδίων και την απέκκρισή τους (οπως ήδη περιγράψαμε) στην συναπτική σχισμή. Από εκεί προσλαμβάνονται από τους ειδικούς υποδοχείς τους στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης.
Ο ρόλος των νευροδιαβιβαστών είναι η μετάδοση του ερεθίσματος, για το οποίο είναι υπεύθυνοι, από τον έναν νευρώνα στον επόμενο ή τους επόμενους. Γενικά οι ίνες C καταλήγουν σε συνάψεις που εκκρίνουν σαν νευροδιαβιβαστή την ουσία P, ενώ οι ίνες Αδ καταλήγουν σε συνάψεις που εκκρίνουν γλουταμικό οξύ (Department of Neurobiology and Anatomy.University of Texas Medical School at Houston).
Οι νευροδιαβιβαστές είναι αμινοξέα, μονοαμίνες, ιόντα, αέρια και άλλες ουσίες. Δύο από τους πιο σημαντικούς νευροδιαβιβαστές είναι το γλουταμικό αμινοξύ (glutamate) και το GABA (γ-aminobutyric acid). Το μεν γλουταμικό είναι παρόν στις διεγερτικές συνάψεις, ενώ αντίθετα το GABA στις κατασταλτικές συνάψεις του ΚΝΣ. Aνάλογη δράση με το GABA έχει το αμινοξύ γλυκίνη στον νωτιαίο μυελό (ΝΜ).
Η διάρκεια δράσης των νευροδιαβιβαστών στη σύναψη ελέγχεται με δύο τρόπους: α) με την εξουδετέρωσή τους από τα αντίστοιχα ένζυμα της συναπτικής σχισμής και β) με την επαναπρόσληψή τους διαμέσου ειδικών αντλιών στα ειδικά γι'αυτούς κυστίδια επαναπρόσληψης του προσυναπτικού τμήματος. Εάν κάποια ουσία ή φάρμακο αναστείλει κάποιον από αυτούς τους δύο τρόπους, τότε η δράση των νευρομεταβιβαστών είναι διαρκής και έντονη. Η ντοπαμίνη π.χ. είναι ένας νευροδιαβιβαστής που ελέγχει μεταξύ άλλων και την ευχάριστη διάθεση του ανθρώπου. Εάν χορηγήσουμε κοκαΐνη, μια ουσία που παρεμποδίζει την επαναπρόσληψή της, τότε η αύξηση της ντοπαμίνης στη συναπτική σχισμή και η συνεχής σύνδεσή της με τους υποδοχείς της, θα έχει σαν αποτέλεσμα την έντονη και διαρκή ευχάριστη διάθεση που προκαλεί το ναρκωτικό. Η ντοπαμίνη ακόμη ελέγχει την κινητικότητα και τον συντονισμό του μυϊκού συστήματος του ανθρώπου. Μείωση της παραγωγής της στα υπεύθυνα για την κινητικότητα του μυϊκού συστήματος κέντρα του εγκεφάλου (μέλαινα ουσία) έχει σαν αποτέλεσμα τον αποσυντονισμό τους και την εμφάνιση της νόσου του Parkinson που εκδηλώνεται με τρόμο και βραδυκινησία. Μια από τις θεραπείες που χορηγούνται στη νόσο είναι και οι αναστολείς της ΜΑΟ (μονοαμινοξυδάση). Η ΜΑΟ είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση της ντοπαμίνης στη συναπτική σχισμή. Η αναστολή της αποδόμησης της ντοπαμίνης από το φάρμακο έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της στις συνάψεις και τη βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου.
Αλλοι σημαντικοί νευροδιαβιβαστές είναι:
α) Η ακετυλχολίνη. Η βασική ουσία του παρασυμπαθητικού συστήματος αλλά και αυτή που χρησιμοποιείται για την μετάδοση της κίνησης στο μυϊκό σύστημα. Η εξουδετέρωσή της από το δηλητήριο κουράριο οδηγεί σε πλήρη παράλυση.
β) Η σεροτονίνη (5-υδροξυτρυπταμίνη). Το 90% της σεροτονίνης του οργανισμού ευρίσκεται αποθηκευμένο στα κύτταρα του εντέρου και όταν εκλυθεί αυξάνει τις περισταλτικές κινήσεις του εντέρου που οδηγούν σε αφόδευση. Το υπόλοιπο εκκρίνεται από διάφορα κέντρα του εγκεφάλου (υποθάλαμος) και ρυθμίζει μαζί με άλλους νευροδιαβιβαστές την διάθεση, την όρεξη, τον ύπνο, την μνήμη και την μάθηση. Εκλύεται ακόμη και διαμορφώνει μια ευχάριστη διάθεση όταν εκτεθούμε στον ήλιο, όταν τρώμε σοκολάτα ή όταν λαμβάνουμε το ναρκωτικό «έκσταση». Εχει σημαντική συμμετοχή στη διαδικασία του πόνου. Η σεροτονίνη που κυκλοφορεί στο αίμα προσλαμβάνεται και αποθηκεύεται στα αιμοπετάλια.
γ) Η ουσία Ρ. Πρόκειται για πεπτίδιο που εκλύεται στις συνάψεις του ΝΜ και του εγκεφαλου και είναι υπεύθυνο για την μετάδοση του πόνου. Είναι αυξημένο στις αρθρίτιδες, την ινομυαλγία και τις ημικρανίες (το περιγράφουμε στο επόμενο κεφάλαιο)
δ) Η νοραδρεναλίνη. Είναι ο νευροδιαβιβαστής που εκλύεται σε καταστάσεις stress του ατόμου. Στοχός της είναι η αύξηση της παροχής οξυγόνου και σακχάρου (τροφής) στα κύτταρα που θα αντιμετωπίσουν το ερέθισμα. Είναι ο βασικός νευροδιαβιβαστής του συμπαθητικού συστήματος.
Αλλοι νευροδιαβιβαστές είναι: η ισταμίνη, η μελατονίνη, η οξυτοκίνη, η νευροκινίνη, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), η γαστρίνη και πολλές άλλες και καθημερινά ανακαλύπτονται περισσότερες.
Ενα από τα πιο καλά παραδέιγματα που μπορούν να περιγράψουν την διαδικασία που συμβαίνει στις συνάψεις είναι η διαδικασία του πόνου.
Το ερέθισμα του πόνου φθάνει στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης σαν ηλεκτρικό ερέθισμα. Η ηλεκτρική εκφόρτιση που προκαλεί ανοίγει τους διαύλους του ασβεστίου και του επιτρέπει να εισέλθει στο προσυναπτικό τμήμα. Το ασβέστιο ενεργοποιεί τα μιτοχόνδρια τα οποία δημιουργούν και παρέχουν ενέργεια για τη διάνοιξη των κυστιδίων που περιέχουν ουσία Ρ και γλουταμικό οξύ. Η ουσία Ρ εξέρχεται με εξοκύττωση στην συναπτική σχισμή και από εκεί συνδέεται με τους υποδοχείς της νευροκινίνης 1 που ευρίσκονται στην κυτταρική επιφάνειας του μετασυναπτικού τμήματος της σύναψης. Την ίδια ακριβώς οδό χρησιμοποιεί και το γλουταμικό αλλά αυτό συνδέεται με τους υποδοχείς nοn NMDA (N-methyl D-aspartate). Η σύνδεση της ουσίας P και του γλουταμικού με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς τους προκαλεί την διάνοιξη των διαύλων του νατρίου στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης. Η απότομη είσοδος Να προκαλεί ηλεκτρική εκφόρτιση η οποία σαν δυναμικό ενέργειας, όπως και στην περίπτωση του περιφερικού νευρικού συστήματος, θα μεταφερθεί με τις νωτιοθαλαμικές οδούς του Νωτιαίου Μυελού στον εγκέφαλο. Με αυτό τον τρόπο το αίσθημα του πόνου μεταφέρεται στους δευτερογενείς νευρώνες και μετά ακολουθεί σαν ηλεκτρικό ερέθισμα τις νωτιοθαλαμικές οδούς προς τον εγκέφαλο.
Η περιγραφή της φαρμακευτικής παρέμβασης στο επίπεδο του ΝΜ για την αναστολή των αλγεινών ερεθισμάτων είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την ολοκληρωμένη κατανόηση της λειτουργίας της σύναψης.
Τα πιο συχνά χορηγούμενα αναλγητικά φάρμακα είναι τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή (ΜΣΑΦ). Αυτά καταργούν τις προσταγλανδίνες που αφενός εκλύονται στην περιφέρεια σε κάθε φλεγμονώδες ερέθισμα, και ερεθίζουν τους διαύλους του πόνου TRPV1, αφετέρου μελέτες έδειξαν ότι αποτελούν και μια από ουσίες που εκλύονται στην περιοχή των συνάψεων και των κέντρων του εγκεφάλου και συμμετέχουν τόσο στην μετάδοση των ερεθισμάτων όσο και στη δημιουργία υπερδιεγερσιμότητας. Επομένως τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή (ΜΣΑΦ) μπορούν αναστέλλοντας την παραγωγή προσταγλανδινών να αναστείλουν τον πόνο. Τα μη όξινα και λιποδιαλυτά αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα, όπως η Σελεκοξίμπη και άλλα, επειδή διέρχονται ευκολότερα των αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό άρα έχουν την δυνατότητα να δημιουργούν επίπεδα στο ΚΝΣ και θεωρούνται πιο αποτελεσματικά από τα όξινα για την αντιμετώπιση του πόνου στο ΚΝΣ. Αντίθετα τα όξινα ΜΣΑΦ είναι πιο αποτελεσματικά στην περιφέρεια που δημιουργείται ο πόνος από το φλεγμονώδες ερέθισμα.
Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά δρουν στις συνάψεις αποκλείοντας την επαναπρόσληψη σεροτινίνης και μερικά από αυτά φαίνεται ότι αποκλείουν την είσοδο νατρίου στο μετασυναπτικό τμήμα εμποδίζοντας την ροή των ερεθισμάτων προς στον εγκέφαλο. Τόσο η αύξηση της σεροτονίνης στην συναπτική σχισμή όσο και η μερική αναστολή των διαύλων νατρίου στο μετασυναπτικό τμήμα που προκαλούν, αναστέλλουν την ροή των ερεθισμάτων του πόνου από τον ΝΜ στον εγκέφαλο.
Οι αποκλειστές των non NMDA υποδοχέων όπως π.χ. η κεταμίνη. Δεν χρησιμοποιούνται ιδιαίτερα διότι έχουν σημαντικές παρενέργειες. Αν και τελευταία αυξάνονται τα άρθρα που αφορούν την φαρνακευτική αποτελεσματικότητά της στον πόνο.
Τα SNRIs ή αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης. Πρόκειται για φάρμακα τα οποία εμποδίζουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης από την συναπτική σχισμή. Η δράση τους αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων των δύο αυτών ουσιών στην περιοχή και την μεγαλύτερη καταστολή των ερεθισμάτων του πόνου. Επειδή έχουν και σημαντική αντικαταθλιπτική δράση, δρώντας στον εγκέφαλο, θεωρούνται φάρμακα πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου.
Τα αντιεπιληπτικά (η γκαπαπεντίνη αλλά κυρίως η πρεγκαμπαλίνη). Οι ουσίες αυτές συνδεόμενες με τον υποδοχέα που επιτρέπει την είσοδο ασβεστίου στην προσυναπτική περιοχή, αποκλείει την δράση του. Αρα σε κάθε ηλεκτρικό ερέθισμα δεν εισέρχεται ασβέστιο στο προσυναπτικό τμήμα, δεν ενεργοποιούνται τα μιτοχόνδρια και δεν εκκρίνεται γλουταμικό και ουσία Ρ. Η αναστολή αυτής της διαδικασίας έχει σαν αποτέλεσμα την εξουδετέρωση της διάδοσης των ερεθισμάτων του πόνου από την προσυναπτική στην μετασυναπτική περιοχή. Ταυτόχρονα η πρεγκαμπαλίνη έχει σημαντική δράση και στον εγκέφαλο προκαλώντας καταστολή των ψυχονευρωτικών ερεθισμάτων κάθε αιτιολογίας.
Από το βιβλιο ¨Χρόνιος Πόνος" του Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδη, Ρευματολόγου.