Τα αντιοξειδωτικά. Νευροπαθητικός πόνος.
GABA και Α- Λιποϊκό Οξύ και άλλα φάρμακα.
Σεπτέμβριος 2018.
Ο νευροπαθητικός πόνος οφείλεται, σύμφωνα με το τελευταίο ορισμό της ΙASP, σε βλάβη ή νόσο του σωματοαισθητικού συστήματος. Το σωματοαισθητικό σύστημα περιλαμβάνει τους αλγοϋποδοχείς των νεύρων στην περιφέρεια, τις συνάψεις του οπισθίου κέρατος του νωτιαίου μυελού, τις νωτιοθαλαμικές οδούς και τον θάλαμο και την βρεγματική περιοχή του εγκεφάλου. Αφού αναγνωρισθεί κάποιο αλγεινό ερέθισμα στον εγκέφαλο και σπουδαιολογηθεί, τότε ερεθίσματα που ξεκινούν από τον εγκέφαλο, αφού περάσουν από τον μεσεγκέφαλο, φθάνουν πάλι στις συνάψεις του νωτιαίου μυελού, όπου προκαλούν την έκλυση ανασταλτικών ή διεγερτικών ουσιών που τροποποιούν την ένταση και τη διαρκεια του ερεθίσματος (η θεωρία της πύλης του Meltzack).
Στόχος όλων των θεραπειών για τον έλεγχο του πόνου είναι η τροποποίηση της δράσης αυτών των ουσιών στις συνάψεις. Σχηματικά μπορεί να πει κανείς ότι σκοπός μας όταν εφαρμόζουμε μια αναλγητική θεραπεία είναι η καταστολή των διεγερτικών oυσιών ή/και η διέγερση των ανασταλτικών ουσιών. Σαν διεγερτικές ουσίες μπορεί κανείς να αναφέρει τις προσταγλανδίνες, την ουσία Ρ, την νευροκινίνη, το γλουταμικό οξύ και πολλές άλλες. Αντίθετα κατασταλτικές ουσίες είναι οι ενδορφίνες, η σεροτονίνη, η νοραδρεναλίνη, το Γαμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) και άλλες. Από τις κατασταλτικές ουσίες η πιο ισχυρή είναι το GABA.
Μέχρι σήμερα οι θεραπείες που εφαρμόζουμε σκοπό έχουν την κατάργηση κάποιων διεγερτικών ουσιών, όπως π.χ. των προσταγλανδινών, με τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα (ΜΣΑΦ), ή την διέγερση κάποιων κατασταλτικών ουσιών όπως π.χ. των ενδορφινών, με τα οποιούχα και οπιοειδή και την τραμαδόλη, της σεροτονίνης και της νοραδρενάλινης με τα SNRIs, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και την τραμαδόλη, τον μερικό αποκλεισμό της έκλυσης των νευρομεταβιβαστών, με την πρεγκαμπαλίνη και άλλα. Eλάχιστες προσπάθειες έχουν γίνει για την θεραπευτική τροποποίηση της δράσης του GABA, παρόλο που αποτελεί την ισχυρότερη κατασταλτική ουσία στο ΚΝΣ.
Το CABA παράγεται στον εγκέφαλο και συγκεντρώνεται σε μεγάλες ποσότητες στην προσυναπτική περιοχή. Οταν αποφασισθεί κεντρικά ότι πρέπει να κατασταλεί ο πόνος, τότε εκκρίνεται στην μετασυναπτική σχισμή και συνδέεται με τους υποδοχείς του GABA A και GABA B που ευρίσκονται στην μετασυναπτική μεμβράνη.
Οι υποδοχείς GABA A και Β, ενεργοποιούμενοι αυξάνουν την είσοδο αρνητικών ιόντων χλωρίου στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης και την έξοδο θετικών ιόντων καλίου. Το εσωτερικό του μετασυναπτικού τμήματος γίνεται υπεραρνητικό και προκαλείται τοπικά υπερπόλωση. Στις συνθήκες αυτές κανένα ερέθισμα δεν μπορεί να προχωρήσει και ο πόνος καταστέλλεται. Στους υποδοχείς του GABA, δρούν διεγερτικά τα ηρεμιστικά, οι βενζοδιαζεπίνες, τα βαρβιτουρικά και το οινόπνευμα και γι’ αυτό είναι και αντιαγχωτικά και καταστελλουν και τον πόνο, ενώ αντίθετα η καφεΐνη δρα ανασταλτικά γιαυτό και διεγείρει το νευρικό σύστημα. Το συμπέρασμα είναι ότι όσο αυξάνεται το GABA τόσο υπάρχει καταστολή του πόνου.
Μελέτες έδειξαν ότι σε ποντίκια στα οποία δημιουργούσαν τεχνητά νευροπαθητικό πόνο, τραυματίζοντας τις ανάλογες νευρικές οδούς, η χορήγηση GABA είχε σημαντικό αναλγητικό αποτέλεσμα (June Yowtak et al. 2013).
Επομένως πρακτικά φερόμενοι θα μπορούσαμε, χορηγώντας εξωγενώς GABA, να λύσουμε θεραπευτικά το πρόβλημα του νευροπαθητικού πόνου. Δυστυχώς, παρ’ όλο που στην αγορά κυκλοφορούν άφθονα συμπληρώματα που περιέχουν GABA, σε διάφορες δοσολογίες, η ουσία αυτή δεν μπορεί να απορροφηθεί από τον οργανισμό, ούτε να φθάσει σε επιθυμητές ποσότητες στις περιοχές της νευροπαθητικής βλάβης ώστε να λύσει το πρόβλημα.
Η λύση βρέθηκε από τους ερευνητές που ανέφερα παραπάνω. Στα ίδια πειράματα διαπιστώθηκε ότι οταν τραυματίζεται κάποιο νεύρο και προκαλείται νευροπαθητικός πόνος, αυτό συμβαίνει διότι τοπικά αυξάνονται υπερβολικά οι οξειδωτικές διαδικασίες και η οξείδωση αυτή είναι που καταστρέφει το GABA.
Επομένως, σύμφωνα με τα αποτελέσματά τους, η χορήγηση καταλλήλων αντιοξειδωτικών ουσιών που μπορούν να δημιουργήσουν επιθυμητά επίπεδα στην περιοχή του τραυματισμού θα έχει αναλγητικό αποτέλεσμα.
Τέτοιο αντιοξειδωτικό είναι το α-λιποϊκό οξύ. Είναι το μόνο αντιοξειδωτικό που δρά και σε υδατικό και σε λιπώδες περιβάλλον. Αρα απορροφάται εύκολα από το έντερο και εισέρχεται το ίδιο εύκολα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), δημιουργώντας επαρκή επίπεδα στην περιοχή των συνάψεων. Χρησιμοποιείται από πολλά χρόνια για την πρόληψη και την θεραπεία του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου που συνοδεύει την διαβητική περιφερική νευροπάθεια (Ziegler D., et al. 2004) (βλέπε Περιφερική διαβητική Νευροπάθεια).
Πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι το οξειδωτικό στρες που δημιουργείται σε αρκετές περιπτώσεις χρόνιου περιφερικού νευροπαθητικού πόνου μπορεί να είναι υπεύθυνο για το τοπικό άλγος και ότι εάν χορηγήσουμε αντιοξειδωτικά θα έxουμε σημαντικο αναλγητικό αποτέλεσμα. Πράγματι αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν την άποψη αυτή (Smith A.R.,et al. Current Medicinal Chemistry 2004;11(2):1135-1146).
Ακόμη το α-λιποϊκό οξύ έχει δείξει πολύ καλά αποτελέσματα στην χρόνια οσφυαλγία/ισχιαλγία. Πράγματι, 203 ασθενείς πασχοντες από χρόνια οσφυαλγία χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα (101 ασθενείς) έλαβε 600 mg την ημέρα α-λιποϊκό οξύ και 360 mg την ημέρα γ-λιποϊκό οξύ και φυσικοθεραπεία. Η δεύτερη ομάδα (102 ασθενείς) ελαβε μόνο φυσικοθεραπεία. Τα αποτελέσματα σε 6 εβδομάδες έδειξαν ότι η πρώτη ομάδα είχε στατιστικά μεγαλύτερη βελτίωση συγκριτικά με τη δεύτερη (Renieri M., et al. 2010). Τo αλφα λιποϊκό οξύ βρέθηκε ακόμη ότι επιδρά αυτό καθ’ εαυτό στην λειτουργία των διαύλων Ασβεστίου και μελέτη έδειξε ότι σε πειραματόζωα έχει και κάποια άμεση αναλγητική δράση, ανεξάρτητη από αυτήν που έχει διαμέσου του GABA (Wang S.J. et al. Neurochem. Int 2007;50(1):51-60), Woo Yong Lee et al. 2009).
Τα τελευταία χρόνια έχουν δημοσιευθεί μελέτες που δείχνουν καλά αναλγητικά αποτελέσματα μετά από χορήγηση α-λιποϊκού οξέος στην ινομυαλγία (Wolfe F., J Rheumatol 2009;36(4):671-8, Hauser W., et al. Eur J Pain 2009;14:5-10).
Το φάρμακο αυτό κυκλοφορεί αρκετά χρόνια στην Γερμανία, και χορηγείται από του στόματος για την αντιμετώπιση του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου που προκαλεί ο σακχαρώδης διαβήτης με πολύ καλά αποτελέσματα. Πρόσφατα κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα (Nevralip 600 retard). Σημαντικό ακόμη είναι ότι δεν προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, ούτε αλληλεπιδράσεις και μπορεί να συγχορηγηθεί χωρίς πρόβλημα, εάν ο γιατρός το επιθυμεί και με τα ήδη υπάρχοντα αναλγητικά φάρμακα αυξάνοντας την δράση τους (Park S., et al. 2014).
Αλλα φάρμακα
1. Μυοχαλαρωτικά
Τα μυοχαλαρωτικά είναι μια ομάδα διαφορετικών φαρμάκων που έχουν κάποιες ομοιότητες στον μοριακό τους τύπο, αλλά δεν έχουν τον ίδιο μηχανισμό δράσης.
Υπάρχουν τέσσερεις πιθανοί μηχανισμοί δράσεις τους οποίους χρησιμοποιούν τα μυοχαλαρωτικά φάρμακα: 1) Η μπακλοφένη φαίνεται ότι δρά και επηρεάζει τον υποδοχέα του GABA-B. 2) H τιζανιδίνη δρά στον προσυναπτικό δίαυλο του Ασβεστίου. 3) Η κυκλοβενζαπρίνη δρα στην μικρογλοία του νωτιαίου μυελού και 4) Η φλουπιρτίνη επηρεάζει τον δίαυλο του Καλίου Kv7.
Γενικώς τα μυοχαλαρωτικά έχουν πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες και μικρό
θεραπευτικό φάσμα. Στην οξεία οσφυαλγία έχουν δείξει ότι βοηθούν σε συνδυασμό με τα ΜΣΑΦ, αλλά δεν συνιστώνται για την αντιμετώπιση της χρόνιας οσφυαλγίας (Abdel Shaheed C., et al. 2016). Παρ’ όλο που οι αποδείξεις για την δράση τους είναι πτωχές, χρησιμοποιούνται πολύ κυρίως από τους γενικούς γιατρούς.
2. Ανταγωνιστές των NMDA υποδοχέων
Οπως ήδη περιγράψαμε στο γενικό μέρος, οι NDMA υποδοχείς παίζουν σημαντικό ρόλο στην μετάδοση των αλγεινών ερεθισμάτων στο επίπεδο των συνάψεων. Λογικό λοιπόν είναι ότι εάν κάποιος αποκλείσει τους υποδοχείς αυτούς, θα επιτύχει μείωση της μετάδοσης των ερεθισμάτων και αναλγησία. Ακόμη θεωρητικά θα μπορέσει να αναστείλει την διεγερσιμοτοξικότητα και την νευροπλαστικότητα που προκαλεί ο χρόνιος πόνος στο ΚΝΣ.
Η ομάδα των ανταγωνιστών των NMDA υποδοχέων περιλαμβάνει τις: κεταμίνη, αμανταδίνη, μεμαντίνη, φενκυκλιδίνη, δεξτρομεθορφάνη και μεθαδόνη.
Παρόλο που θεωρητικά οι ανταγωνιστές των NMDA υποδοχέων θα έπρεπε να έχουν σημαντική αναλγητική δράση τόσο στον οξύ όσο και στον χρόνιο πόνο, οι σχετικές κλινικές μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σημερα δεν κατόρθωσαν να το αποδείξουν. Παρ’ όλα αυτά το κύριο πρόβλημα με τους ανταγωνιστές των NMDA δεν είναι η ισχυρή ή όχι δράση τους, αλλά οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειές τους που παρουσιάζουν σε θεραπευτικές δόσεις. Οι συνηθέστερες από την χρόνια χρήση της κεταμίνης π.χ. είναι προβλήματα στο ουροποιητικό σύστημα, ηπατοτοξικότητα, επώδυνη αιματουρία, κατάθλιψη και νευρολογικές διαταραχές.
Ισως στο μέλλον, με τις κατάλληλες τροποποιήσεις των μορίων τους, να γίνουν περισσότερο αποτελεσματικοί και λιγότερο επικίνδυνοι σε χρόνια χρήση.
Από το βιβλίο " Χρόνιος Πόνος" του Δρ Αχιλ. Γεωργιάδη.